Alzheimer Doctoral Scholarship

The Hans and Ilse Breuer Foundation has awarded yearly up to three scholarships to excellent young scientists since 2006. So far, 36 scholarships holders have been funded; see details below.

  • at basic research in natural science subjects such as biology, biochemistry or chemistry, but also human and veterinary medicine, and
  • at health services research e.g. in health services research, human medicine, psychology, epidemiology, public health, social sciences, sociology, statistics and biometrics.
    The scholarship consists of a basic amount of 2.300 EUR per month and a lump sum for material and travel expenses of 1.000 EUR per year.
    The scholarship is paid to the DZNE to finance a doctoral position (65% of level E13). If the monthly amount of funding by the Hans and Ilse Breuer Foundation is insufficient to cover the total costs of the doctoral position, the DZNE will cover the gap.
    The scholarship is granted for 36 months. The scholarship can be extended for a further 12 month upon justified application.

Application procedure

Applications must be submitted in English electronically to the Board of Trustees ( by September 30th of each year. The application should consist of a maximum of five pages and be written in Arial (font size 11, line spacing 1,5). The content of the application must be based on the following model

The Scientific Advisory Board (SAB) evaluates the incoming applications and makes a recommendation to the Board of Trustees. On this basis, the Board of Trustees decides on the award of the scholarships

Scholarship holders

Here you may find out which outstanding young scientists have been and are currently being supported by the Hans and Ilse Breuer Foundation. In addition to the candidates‘ CV, you may also find a project description for their respective sponsored project.

Project description

RNA therapeutics: lncRNAs as novel biomarkers and therapeutic strategy in Alzheimer’s disease.

Alzheimer’s disease is a serious and long-term illness that is emotionally, physically and financially draining for patients and their caregivers. Translational research (basic research) in recent decades has focused on the coding part of the genome, i.e. genes that are translated into proteins and perform specific functions that may be deregulated in Alzheimer’s disease. However, only about 1.5% of the human genome codes for proteins, while most of the genome (70%) is transcribed in noncoding RNAs (ncRNAs), which were long considered „junk“. However, particularly long ncRNAs, known as lncRNAs, are increasingly being recognised as important regulators of various cellular processes. In addition, the expression of lncRNAs is often very specific for certain cell types or tissues, which makes them ideal therapeutic target molecules, since targeted intervention with these molecules can have an effect at precisely the affected sites in the body.

Over the last ten years, our understanding of noncoding RNA has changed dramatically, and the development of RNA-based drugs (RNA therapeutics) is a rapidly growing field of research that is now finding its way into clinical application. RNA therapeutics are still very rare, especially in the field of brain diseases such as Alzheimer’s. There are only a few systematic approaches to study the patterns of lncRNA expression in the brain and blood samples of Alzheimer’s patients. There is an urgent need to fill this knowledge gap.

In my doctoral thesis, I will build on the initial results of my group, which identified specific lncRNAs that are out of balance in the brains of Alzheimer’s patients. I will investigate several candidates in detail in different model systems and test their potential as a therapeutic approach. I will also analyse data from large cohorts of patients to see if these lncRNAs can be used as biomarkers for specific therapies. In summary, my work will show how lncRNA expression patterns affect the development of Alzheimer’s disease and how they can be used as indicators or classifiers of the disease. This could then form the basis for new, targeted therapy approaches based on lncRNAs.


Ulrike Fuchs

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Göttingen

AG Prof. Dr. André Fischer
“Deciphering Epigenetic Mechanisms in Congenital and Late Life Neurodegenerative Diseases”

Master of Science: Molecular Medicine

Georg-August Universität Göttingen & Universitätsmedizin Göttingen (UMG)

Erasmus Semester: Molecular Biology

Umeå Universitet, Schweden

Bachelor of Science: Molecular Life Sciences

Universität Hamburg & Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)


Eppendorf Group, Hamburg

Andere Aktivitäten
Vertretung der DoktorandInnen des DZNEs bei den Helmholtz Juniors

Leiterin der Arbeitsgruppe Working Conditions

Simon Diering et al. (2020) Receptor-independent modulation of cAMP- dependent protein kinase and protein phosphatase signaling in cardiac myocytes by oxidizing agents. J. Biol. Chem 295(45) 15342-15365, DOI 10.1074/jbcRA120.014467


Grid Cell Contributions to

Superior and Pathological Ageing

Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disease characterised by episodic memory (EM) and spatial navigation deficits. To prevent or mitigate disease progression, major efforts are currently being put into investigations with the objective of finding 1) neural factors that promote disease resistance, and 2) early-stage neural underpinnings of AD. Grid cells (GC), which are highly specialised cells in the entorhinal cortex that fire in a hexagonal pattern as the navigator moves through space, offer a promising avenue to tap into both objectives. Beyond their importance for navigation, GC function is suggested to extend more generally to episodic memory, i.e., memory for events that include object-related (“what”), spatial (“where”), and temporal (“when“) components. Specifically, GCs are suggested to provide the spatio-temporal scaffold of EM, which could explain EM impairments in AD.

To study disease resistance, the present thesis will focus on SuperAgers, which are adults above the age of 80 with EM performance on par with adults 30 years junior to them. SuperAgers exhibit resistance against age-related neurofibrillary degeneration in the entorhinal cortex where GCs reside. As a consequence, if GCs indeed support EM, then higher GC integrity could underlie their superior EM performance. The first aim of this thesis will be to determine if superior EM performance in older adults can be explained by the preservation of grid cell integrity.

To study early-stage neural underpinnings of AD, the present thesis will elucidate the contribution of boundary cells to grid cell firing, and whether this contribution is disrupted in early-stage AD. Boundary cells fire close to environmental boundaries (e.g., walls) and are suggested to support grid cells such that encounters with environmental boundaries correct the GC firing fields. Thus, deficits in boundary coding could lead to impaired grid coding and consequently navigation performance, possibly explaining the tendency of people at risk of AD navigating closer to environmental boundaries. The second aim of the thesis will be to test if impaired boundary coding in AD prevents GC stabilisation and acts as an underlying neural mechanism that results in navigational deficits.

With a combination of immersive virtual reality, model-based functional magnetic resonance imaging, and a newly developed computational framework, the main goal of the thesis will be to look at the contribution of grid cells to maintaining EM in old age and the neural mechanisms behind their disruption in AD.



Philip Bahrd

Academic Curriculum Vitae                                                    


Date of birth: 03-06-1989

Place of birth: Krokom, Sweden


Academic work experience


2022 – present                    PhD Student, Aging, Cognition and Technology Lab

German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Magdeburg

2020 – 2022                         Project Assistant, Anna Rieckmann Lab

Umeå Center for Functional Brain Imaging (UFBI), Umeå University




2020 – 2022                         Master of Science in Cognitive Science

Umeå University, Sweden

  • Thesis: “The Aging Hippocampus: Uncal Apex Position Predicts Episodic Memory Performance”, supervised by Dr. Kristin Nordin and Dr. Alireza Salami

2016 – 2019                         Bachelor of Science in Cognitive Neuroscience

Skövde University, Sweden

  • Thesis: “The Blacked-Out Brain: Neural Mechanisms of Unconsciousness in Anaesthesia and Disorders of Consciousness”, supervised by Prof. Antti Revonsuo


Nordin, K. Bahrd, P., Andersson, M., Salami, A. (in preparation). Position of the uncal apex as a predictor of memory function across the adult lifespan.

Stiernman, L., Grill, F., McNulty, C., Bahrd, P., Panes Lundmark, V., Axelsson, J., Salami, A., Rieckmann, A. (2023). Widespread BOLD signal overactivations during cognitive control in older adults are not paralleled by task-induced increases in glucose metabolism.

Identifying novel disease networks in sporadic and C9orf72 ALS/FTD

Neurodegenerative diseases in general, share a common characteristic: the progressive degeneration of neurons in the central nervous system. While the exact causes remain elusive, several factors contribute to their development. Genetic predisposition plays a crucial role, with specific gene mutations increasing susceptibility. Environmental factors, including exposure to toxins and pollutants, may also contribute. Additionally, aging is a significant risk factor, as the incidence of neurodegenerative diseases rises with advancing age. Despite extensive research, the intricate interplay of genetic, environmental, and aging factors that trigger these diseases remains poorly understood.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) represent two distinct yet interconnected neurodegenerative disorders that share common features. ALS and FTD involve the progressive degeneration of neurons, albeit with a more specific focus on motor neurons in ALS. Although most cases are sporadic with unclear etiology, genetic predisposition remains a key player. Autosomal dominant mutations that cause ALS or FTD with high penetrance have been identified in more than 30 genes, including the common C9orf72 repeat expansion. The mutant genes are linked to protein aggregation, protein degradation via autophagy and the proteasome, inflammation, and RNA metabolism. Notably, most pathogenic mutations cause ALS or FTD with characteristic neuronal TDP-43 inclusions, suggesting that several different mechanisms may converge on a common downstream pathway.
Therefore, during my PhD, I aim to investigate the intricate functional interplay between ALS and FTD genes to uncover novel pathways and molecular hubs implicated in diseases affecting patients without known mutations. Initially, I will test the interaction of these genes in functional assays in (reporter) cell lines and iPSC-derived neurons to unravel which genes affect, for example, the endolysosomal pathway and the cytoplasmic mislocalization of TDP-43.
At the end of this project, our goal is to understand the molecular mechanisms behind the unexpected interactions of ALS genes, such as poly-GA/C9orf72 and TBK1, which may reveal druggable disease mechanisms that also relevant to sporadic ALS.




  • LMU Graduate School of Systemic Neurosciences 10.2023-ongoing

PhD student in GSN

  • DZNE Munich 11.2022 – ongoing

PhD student at Edbauer group

  • University of Milan 10.2019 – 04.2022

MSc Molecular Biology of Cell

  • Bahçeşehir University 01.2016 – 06.2019

BSc Molecular Biology and Genetics

  • Bahçeşehir University 01.2018 – 06.2019

BSc Minor Degree Software Engineering, Information Systems







UNIMI Scholarships for promising graduates (May 2022-Nov 2023)

Diritto allo Studio (DSU), University of Milan (2019-2021)

Bahcesehir University, Education Scholarship (2015-2019)



Mazzetti S, Giampietro F, Isilgan HB, et al. Linking acetylated α-Tubulin redistribution toα Synuclein pathology in brain of Parkinson’s disease patients. 2022, pre-print biorxivdoi:10.1101/2022.12.29.522226

Calogero AM, Basellini MJ, Isilgan HB, et al. Acetylated α-Tubulin and α-Synuclein: PhysiologicalInterplay and Contribution to α-Synuclein Oligomerization. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12287.Published 2023 Jul 31. doi:10.3390/ijms241512287.


A promising approach in socio-medical research to reduce the risk of developing dementia lies in researching and modifying risk factors. The Lancet Commission on Dementia prevention, intervention and care has defined 12 modifiable risk factors that are considered responsible for up to 40% of the risk. While the evidence regarding risk factors and prevention, including through lifestyle interventions, is advancing, the influence and correlation of migration background remains largely unexplained. However, the topic of migration is extremely relevant: In 2022, according to the microcensus, more than 23% of people living in Germany had a migrant background, a figure that can be expected to trend upwards due to current world events.

Previous evidence on individual risk factors for dementia provides indications that migration experiences could be relevant in this context. Above all, mental health is of particular importance for people with a migration background. It can be assumed that they are particularly susceptible to trauma, stress and anxiety, partly due to their experience of flight. At the same time, experiences of exclusion and discrimination, cultural or linguistic barriers or access to healthcare can be seen as further possible psychosocial risk factors after migration, but also for second generation migrants. Last but not least, initial scientific studies have reported inequalities in access to and needs for care for people with dementia from a migrant background.

The project, funded by the Hans and Ilse Breuer Foundation, aims to pursue the overarching goal of understanding risk factors in people with a migration background in more detail and to elaborate on the potential for dementia prevention. In order to achieve this, the first step is to work out what is currently known about the connection between migration background and dementia risk. The next step is to examine how known risk factors affect people with a migration background and whether and to what extent they may differ from people without migration experience. Finally, in a third step, qualitative methods will be used to determine how widespread the knowledge and perception of prevention is among people with a migrant background and, in terms of a possible improvement in prevention, to analyze how people with a migrant background perceive support and access to prevention.

The results of the project should contribute to a deeper scientific understanding of the relevance of migration background for the risk of dementia. Implications for future research projects, but also for practice, should also improve the potential to make prevention more targeted and more easily accessible for this group of people and thus add an important aspect to the promising approach of risk prevention.



Name Felix Wittmann
Geburtstag 30.04.1995
Geburtsort Freiburg i. Br.
2018 – 2022 Studium der Soziologie (Master of Arts), Universität Leipzig
2020 Studium der Soziologie (Auslandssemester), Latvijas Universitate, Lettland
2014 – 2018 ​Studium der Soziologie (Bachelor of Arts), Universität Mannheim
2016 ​Studium der Soziologie (Auslandssemester), Università degli Studi di Firenze, Italien
Berufliche Erfahrung
Seit 07/2022 Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Institut für Sozialmedizin, Arbeitsmedizin und Public Health (ISAP), Arbeitsgruppe Epidemiology & Population Brain Health
​Wissenschaftliche Hilfskraft, Institut für Sozialmedizin, Arbeitsmedizin und Public Health (ISAP), Arbeitsgruppe Epidemiology & Population Brain Health
03/2017 – 08/2018 Studentische Hilfskraft, Mannheim Institute of Public Health, Social and Preventive Medicine (MIPH), Universität Heidelberg
Wittmann, F. G., Zülke, A., Pabst, A., Luppa, M., Thyrian, J.R., Kästner, A., Hoffmann, W., Kaduszkiewicz, H., Döhring, J., Escales, C., Gensichen, J., Zöllinger, I., Kosilek, R.P., Wiese, B., Oey, A., König, H.-H., Brettschneider, C., Frese, T. & Riedel-Heller, S.G. (2023) COVID-19 government measures and their impact on mental health: a cross-sectional study of older primary care patients in Germany. Front. In Public Health, DOI: 10.3389/fpubh.2023.1141433
Wittmann, F. G., Zülke, A., Schultz, A., Claus, M., Röhr, S., Luppa, M., & Riedel-Heller, S. G. (2023). Beneficial and Impeding Factors for the Implementation of Health-Promoting Lifestyle Interventions—A Gender-Specific Focus Group Study. International Journal of Environmental Research and Public Health20(4), 3520. DOI: 10.3390/ijerph20043520
Zülke, A. E., Riedel-Heller, S. G., Wittmann, F., Pabst, A., Röhr, S., & Luppa, M. (2022). Gender-Specific Design and Effectiveness of Non-Pharmacological Interventions against Cognitive Decline—Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, 10, 69–82. DOI: 10.14283/jpad.2022.80
Röhr, S., Wittmann, F., Engel, C., Enzenbach, C., Witte, A. V., Villringer, A., Löffler, M., & Riedel-Heller, S. G. (2021). Social factors and the prevalence of social isolation in a population-based adult cohort. Social psychiatry and psychiatric epidemiology, 1-10. DOI: 10.1007/s00127-021-02174-x
Zuelke, A. E., Riedel-Heller, S. G., Wittmann, F., Pabst, A., Roehr, S., & Luppa, M. (2021). Gender-specific design and effectiveness of non-pharmacological interventions against cognitive decline and dementia–protocol for a systematic review and meta-analysis. PloS one16(8), e0256826. DOI: 10.1371/journal.pone.0256826
Roehr, S., Wittmann, F., Jung, F., Hoffmann, R., Renner, A., Dams, J., Grochtdreis, T., Kersting, A., König, H.H., & Riedel-Heller, S. G. (2019). Strategies to recruit refugees for intervention studies: lessons learned from the“ Sanadak“ Trial. Psychotherapie, Psychosomatik, Medizinische Psychologie69(12), 484-489. DOI: 10.1055/a-1030-4570
Reljic, D., Wittmann, F., & Fischer, J. E. (2018). Effects of low-volume high-intensity interval training in a community setting: a pilot study. European journal of applied physiology118(6), 1153-1167. DOI: 10.1007/s00421-018-3845-8

Project description:

Exploring mitochondrial diversity in the central nervous system

Mitochondria are small organelles that provide most of the energy that cells require. In addition, they are central to many metabolic pathways, store calcium and can induce cell death – thus, mitochondria play an essential role in the life of most cells.

However, preservation of healthy mitochondria presents a challenge to nerve cells, which have extremely long processes filled with mitochondria. Some classes of neurons (such as so called ‘cholinergic neurons’, which release a special neurotransmitter, acetylcholine) face additional challenges, because they require special biosynthetic pathways or lack comprehensive support from the glial cells that surround other neurons. It is unknown, whether all or some (e.g. those in distal processes) mitochondria in such neurons are specialized to address these challenges.

To answer this question and to study mitochondrial adaptations in this context, I will utilize a newly developed approach, called ‘MitoTag’, which allows me to isolate mitochondria from a desired cell type. A preliminary study identified a mitochondrial metabolite transporter as a highly enriched protein in cholinergic neurons, which are crucial for motor and cognitive functions and also very susceptible to neurodegeneration. Intriguingly, the transporter that we identified is linked to a rare human neuromuscular disease and potentially to the metabolic pathway for acetylcholine synthesis.

Beyond the specific context of this one molecular adaptation, my study will also provide general insights into “mitochondrial diversity”, which could explain, why defects in an organelle that is important to almost all cells, can still result in very specific diseases of the nervous system.


Name Adrían Martí Pastor
Birthday 25.02.1997
Place of Birth Valencia, Spain


Since 10/2021 Research associate, pre-PhD student | Institute of Neuronal Cell Biology (TUM-NCB) and German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany
“Neuronal mitochondria in the central nervous system: exploring inter- and intracellular diversity”
Supervisor: Prof. Dr. Thomas Misgeld
01/2021 – 10/2021 Master Thesis | Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany
“Mechanistic pathways in Huntington’s disease from a protein-protein interaction network”
Supervisor: Prof. Dr. Erich E. Wanker
10/2019 – 10/2021 Experimental and Clinical Neuroscience, MSc. | University of Regensburg
09/2015 – 07/2019 Biochemistry and Biomedical Sciences, BSc. | University of Valencia


de Mello, P. N., Fecher, C., Marti Pastor, A., Perocchi, F., Misgel, T. (2022). Ex vivo immunocapture and functional characterization of cell type-specific mitochondria using MitoTag mice.
Accepted 06.12.2022 in Nature Protocols.
Düking, T., Spieth, L., Berghoff, S. A., Piepkorn, L., Schmidke, A. M., Mitkovski, M., … Marti Pastor, A., Misgeld T., … & Saher, G. (2022). Ketogenic diet uncovers differential metabolic plasticity of brain cells.
Science Advances, 8(37), eabo7639.
Klockmeier, K*., Ramos, E. S*., Raskó, T., Marti Pastor, A., & Wanker, E. E. (2021). Schizophrenia risk candidate protein ZNF804A interacts with STAT2 and influences interferon-mediated gene transcription in mammalian cells.
Journal of Molecular Biology, 433(19), 167184.

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Through my research I would like to advance the current understanding of the disease mechanisms contributing to Parkinson’s disease and thus open up new therapeutic avenues.”

Project description:

The prevalence of neurodegenerative diseases increases rapidly as our population is aging and demands the urgent development of new treatments. However, in many of these diseases, it is still unknown what exactly causes the degeneration of nerve cells in the brain. In the second most common neurodegenerative disease, Parkinson’s disease (PD), researchers observe the selective death of very specialized brain cells, the dopaminergic neurons in the substantia nigra, a region in the midbrain. These nerve cells, which release the neurotransmitter dopamine, are especially important for regulating movement and thus their loss leads to typical symptoms such as tremor or slowing of movements in affected individuals.

Important clues as to what makes these cells so vulnerable, come from patients with rare, inheritable forms of PD, in which we can link a certain mutation in their genome to development of the disease. For example, a mutation in the DJ-1 gene, responsible for encoding a protein that is involved in the cellular antioxidative stress response, causes early-onset PD. In neurons of individuals with a mutation in DJ-1, we found that changes to the neurotransmitter dopamine itself was the mediator of a harmful cascade that ultimately resulted in cellular disturbances and death (Burbulla et al., Science, 2017). Interestingly, these results were also observed in neurons from patients with the much more common sporadic form of PD.

Traditionally, PD was considered a purely neuronal disease. However, recent studies suggest that alterations in other types of brain cells might contribute to neurodegeneration in PD and I am especially interested in studying how these interactions influence disease. Interestingly, DJ-1 protein is very abundant in astrocytes. Astrocytes are the supportive cells of the brain and closely communicate with neurons through a variety of signaling molecules. During my PhD project I want to study how DJ-1, and loss of its function, specifically influences the astrocyte signaling molecules and impacts the communication between astrocytes and neurons. We hypothesize that astrocytic DJ-1 could play a key role in protecting dopaminergic neurons through secreted proteins by astrocytes, and in turn, loss of DJ-1 function may contribute to PD progression, thus presenting a possible target for developing new and better medication.

To study the involvement of astrocytes in neurodegeneration, I will utilize the so-called induced pluripotent stem cell (iPSC) technology. This exciting technique allows me to convert patient’s skin cells into stem cells, which can then be turned into neurons and astrocytes in our laboratory. During my PhD, I will therefore create astrocytes from PD patient stem cells carrying a DJ-1 mutation, from sporadic PD patients and healthy subjects and compare how their signaling molecules differ. Moreover, I will investigate their effect on known PD-linked pathology in neurons and test whether treating astrocytes with drugs that affect DJ-1 levels and function can protect dopaminergic neurons from death. The results of my doctoral thesis will be an important step in further understanding the relationship of astrocyte-neuron communication and neuronal vulnerability in PD.


Name Annika Wagener
Birthday 29.09.1995
Place of birth Würzburg


Since 10/2021 PhD student | German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) & Ludwig Maximilian University (LMU) Munich, Germany
“Astrocyte-neuron crosstalk in Parkinson’s disease – the impact of non cell-autonomous mechanisms in neurodegeneration”
Supervisor: Prof. Dr Lena Burbulla
10/2021 – 12/2021 Visiting Researcher | Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, University of Luxembourg
Advisors: Dr Ibrahim Boussaad and Prof. Rejko Krüger
10/2018 – 04/2021 Master of Science (MSc) Molecular Biosciences with Major Neuroscience|
Ruprecht Karl University Heidelberg, Germany
08/2020 – 04/2021 MSc thesis | Institute for Stroke and Dementia Research, LMU Munich
“A High-throughput workflow for CRISPR editing in human iPSCs”
Supervisor: Prof. Dr Dominik Paquet
09/2019 – 02/2020 MSc Research Project | Division of Neurogeriatrics, Karolinska Institute, Sweden
“Evaluation of a novel intramembrane protease involved in Alzheimers disease”
Supervisors: Dr Simone Tambaro and Prof. Dr Per Nilsson
09/2014 – 06/2018 Bachelor of Science (BSc Hons) Neuroscience | University of Glasgow, Scotland
09/2017 – 01/2018 BSc thesis | Research Institute of Neuroscience & Psychology, University of Glasgow
“Investigating memantine as a prophylactic treatment for ischaemic stroke”
Supervisor: Dr Chris McCabe

Honours and Awards

10/2021 Awarded „Thiemann Visitor Programm“ Scholarship by the Thiemann Stiftung


Dickie, D.A., Gardner, K.*, Wagener, A.*, Wyss, A., Arba, F., Wardlaw, J. M., Dawson, J. (2019). Cortical thickness, white matter hyperintensities, and cognition after stroke. International Journal of Stroke. doi: 10.1177/1747493019851291

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„I would like to contribute to integrating frailty as a promising health and age(ing) measure into German health care and research“

Project description:

Dementia is an age-associated disease. Therefore, aging and (healthy) aging in general is a topic of interest in gerontological and geriatric research. The aim is to (a) predict life expectancy and/or mortality, (b) establish a link between the aging process and (everyday) functionality, and (c) evaluate potential therapies and interventions to extend healthspan.

The predictive power of chronological age is limited and, of course, it cannot be influenced. Biological age, on the other hand, directly and indirectly affects functionality and mobility. However, the measurability of biomarkers is not easily and readily available in routine care; they require specific procedures, knowledge, and expertise.

The relationship between (biological) age, morbidity, mortality, (everyday) functionality, mobility, and health is describable and can be used both as an indicator for an intervention or as an outcome factor of an intervention in routine care. A promising concept for this purpose is frailty, a concept for describing individuals at multiple, health- and care-related levels. One of the advantages of measuring frailty compared to clinical data is the ability to derive it from existing data collected for a different primary purpose. Thus, it is possible to measure frailty retrospectively in different groups of people and in different settings without undue effort, allowing secondary analyses to investigate mechanisms of healthy aging.

In international research and care, frailty is already much more established than in Germany. Various countries have been working on a standardized implementation of frailty measurements in primary and acute care for several years. In Germany, there are different assessment instruments, but they are not used uniformly. With my PhD project I would like to contribute to the international scientific discussion and show the benefits for research with and care of people with dementia.

To achieve this, I want to develop a deficit-oriented frailty index in a guideline-based manner and apply it to existing data from a health-centered study with people with dementia (DelpHi-MV) to evaluate the usability of frailty as an endpoint and/or indicator for interventions in a second step. In the last step, a measurement tool for frailty in routine care will be tested and evaluated. For this purpose, the survey will be integrated into a study dealing with the implementation of study concepts in routine care.

After three years, a usable frailty index for the DelpHi-MV data should be available, evidence about the relationship between intervention and frailty as well as recommendations for the use of frailty in health services research studies should be elaborated.


Name Melanie Boekholt
Birthday 24.09.1992
Place of birth Viersen

Education and professional experience

Since 2019 PhD student, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Site Rostock / Greifswald, AG Thyrian, Interventional Health Services Research
2017 – 2019 Assistant Researcher at the Chair of Social Structure and Sociology of Aging Societies, Prof. Dr. Brandt
2016 – 2019 Master of Arts in „Aging Societies“ at the Technical University of Dortmund, Germany
2012 – 2016 Bachelor of Arts in „Gerontology“ at the University of Vechta


2021 Summer School scholarship: “Empirical approaches to aging research” from the Institute of Gerontology, Vechta
2020 Conference scholarship for young researchers at the conference „Living and Health in Old Age“ from the Institute of Gerontology, Vechta

Publications (* First authorship)

Boekholt M* et al. Health care of the future – insights and strategy of (dementia) care research. JOURNAL OF GERONTOLOGY AND GERIATRICS. 2020; 53(8):735-741.
Klein O*, Boekholt M* et al. Effectiveness of a digitally supported care management programme to reduce unmet needs of family caregivers of people with dementia: study protocol for a cluster randomised controlled trial (GAIN). TRIALS. 2021; 22(1):401.
Kracht F*, Boekholt M* et al. Describing people with cognitive impairment and their complex treatment needs during routine care in the hospital – cross-sectional results of the intersec-CM study. BMC GERIATRICS. 2021; 21(1):425.
Nikelski A*, … , Boekholt M et al. „You have to take it that way.“ A study of the subjective experience of corona pandemic. JOURNAL OF GERONTOLOGY AND GERIATRIE. 2021; 54(4):359-364.
Thyrian J*, Boekholt M et al. The prevalence of people with dementia in Germany – a nationwide analysis at the district level. DER NERVENARZT. 2020; 91(11):1058-1061.
Thyrian J*, … , Boekholt M et al. The situation of elderly with cognitive impairment living at home during lockdown in the Corona-pandemic in Germany. BMC GERIATRICS. 2020; 20(1):540.

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„I want to understand the contribution of Medin to Alzheimer’s disease to expand the spectrum of possible therapeutic approaches, thereby offering new perspectives to patients and their families.“

Project description:

Alzheimer’s disease is one of the most common neurodegenerative diseases, affecting more than 300,000 people in Germany every year. However, despite major research efforts, the cause of this sporadic form of the disease is still only incompletely known and there are still no efficient treatment methods. Studies in recent years now highlight a malfunction of blood vessels in the brain as an important component in the development of Alzheimer’s disease. For example, over 80% of sufferers develop deposits of beta-amyloid (Aβ) in the blood vessels of the brain – a condition known as cerebral amyloid angiopathy (CAA). This leads to damage of the vessel walls and can, among other things, trigger intracerebral hemorrhages and thus contribute to the loss of cognitive abilities.

In general, proteins are called amyloids when they form insoluble deposits. Amyloids are also often associated with disease; for example, Aβ is a major contributor to Alzheimer’s disease. However, the most abundant amyloid in humans is medin, a fragment of the much larger MFG-E8 protein that is deposited in blood vessels in nearly everyone over the age of 50. Despite this extremely high prevalence, the pathological relevance of medin remained unclear until recently. However, the research group of Dr. Jonas Neher at the DZNE Tübingen was recently able to show that medin also deposits age-related in the blood vessels of wild-type mice, where it impairs brain vasculature function. Independent, correlative studies by other research groups also indicate increased levels of medin in the brain vessels of patients with Alzheimer’s disease and vascular dementia. Thus, medin may be a novel biomarker for Alzheimer’s disease or vascular dementia.

In my PhD project, I would now like to investigate to what extent medin amyloid contributes to Alzheimer’s dementia. To this end, I will, for example, test in new mouse models of medin amyloidosis whether medin affects Aβ deposition in cerebral blood vessels. Furthermore, I will investigate whether vascular deposition of medin is also mapped in the cerebrospinal fluid of Alzheimer’s disease patient:s and can therefore serve as a molecular biomarker for vascular damage in Alzheimer’s disease. Such a biomarker not only enables diagnosis and monitoring of patients, but may also contribute to more effective drug development.

My PhD research will also investigate whether treatment with newly developed antibodies can lead to the removal of medin aggregates in blood vessels of these new mouse models, in order to evaluate the utility of these antibodies as a potential therapy for human pathology.


Name Marleen Veit
Date of birth 15.04.1997
Place of birth Filderstadt


Since 11/2021 PhD Student, AG Neher, DZNE Tübingen.
10/2019 – 08/2021 Master of Science: Cellular and Molecular Neuroscience, Graduate
Training Centre of Neuroscience, International Max Planck Research School, University of Tübingen.
Project: “Pathological Effects of Medin Aggregation on the Cerebral Vasculature in a Mouse Model of Cerebral β-Amyloidosis”, AG Neher, DZNE Tübingen.
10/2016 – 09/2019 Bachelor of Science: Biology, University of Tübingen.
Project: “Epigenetics of Borderline Personality Disorder and Influence of Dialectical Behaviour Therapy on the Epigenetic Regulation of FKBP5”, AG Nieratschker, University Hospital Tübingen.

Other Activities

Since 05/2021 Student Initiative “Mindful Science”: Founder and Leader.
Promoting mental health in the academic context.
Since 01/2021 Volunteer at Verein für Sozialpsychiatrie e.V.

“Listen to the voice of those affected! I want to form a basis to consider and integrate patient preferences in dementia care”

Since September 2020, Wiebke Mohr is working as Doctoral Researcher at the German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) site Rostock/ Greifswald in the RG Translational Healthcare Research. Her PhD-project focuses on patient preferences of people with dementia (PwD).

“Unfortunately, oftentimes stated preferences of PwD are not adequately considered due to the degenerative nature of the diseases. A reductionist view of PwD, which disregards their personhood, halters the implementation of person-centered care. We believe that PwD want to state preferences for their own care and should be included by participatory decision-making. Consideration of patient preferences can increase adherence to treatment and care, as well as improve interventions, which in turn would improve PwDs’ quality of life.”

Project description:

Moving towards Person-Centered Care of People with Dementia: Elicitation of Care Preferences among People with Dementia and General Practitioners

The aim of person-centered and high-value care for People with Dementia (PwD) requires that PwD must be involved in healthcare-related decision-making. Especially for PwD early participation is of utmost importance due to the progressive nature of the diseases, leading to declining levels of self-responsibility, self-determination and autonomy. Recommendations for treatment and care in national guidelines are widely based on clinical trials and expert opinions, with a focus to improve clinical parameters. Desired and undesired patient preferences and patient-reported outcomes (PROs) are rarely taken into account. Earlier preference-studies found that expert judgments often not reflect the subjective preferences of the affected patients. To enable provision of person-centered and high value care, the patient’s preferences must be considered. However, especially among PwD little is known about individual care preferences. Likewise, the preferences of general practitioners (GPs), who are gatekeepers for provision of evidence-based health care, need to be elicited. If patient and provider preferences differ, provision of value based person-centered care for PwD becomes unlikely. As of today, research that has elicited care preferences among PwD is rare and most research applied qualitative methodology. Studies, which address relevant aspects of outpatient care and support services for PwD based on stated preferences methods are scarce. Quantitative stated preference methods (i.e. Analytic Hierarchy Process) are increasingly applied in healthcare to elicit preferences for a range of healthcare services. Presently, however, data for PwD in Germany are missing. Knowledge about most and least preferred choices is essential and can increase adherence to treatments as well as improve interventions, which in turn would improve PwDs’ quality of life (QoL). When interventions are not aligned with patient’s preferences and needs, low uptake and poor adherence can waste limited resources.

My project aims to elicit PwD’s stated preferences for care, supplemented by information about the correlation with GP’s stated preferences for care of PwD. The goal is to enable provision of high-value person-centered care for PwD, and secure a cost-efficient use of scarce healthcare resources.


Name Wiebke Mohr
Date of Birth 12/28/1990
City of Birth Hamburg

Education & International Experience

Since 09/20 DZNE, Greifswald, Doctoral Researcher Transl. Healthcare Research
Proj. Patient Preferences for Person-Centered Care among People with Dementia
08/19-08/20 Syneos Health, Stockholm, Intern and SSU & Regulatory Specialist
Clinical Trials Phases II-III, Market Access Expert Certificate
08/17-06/19 Karolinska Institute, Stockholm, MMSc Health Econ, Policy & Mgmt
Proj. How Managers at a Swedish University Hospital Understand Value-Based Health Care
01/16-04/16 St. Francis Xavier University, Antigonish (CA), Exchange Studies
Courses in Medical Anthropology, Human Nutrition and Earth Science’s
05/15-10/15 National Institute of Public Health, Copenhagen, Intern
Proj. Mapping of Health Interventions for Ethnic Minorities in Danish Municipalities
09/14-06/17 University of Southern Denmark, Odense, BSc Public Health
Proj. The incorporation of Traditional Knowledge into mental health promoting practices aimed at reducing suicide among Inuit youth in Greenland
10/10-07/13 University of Hamburg, Law School
Completed elementary and advanced studies, equivalent to 184 ECTS

Honors & Awards

11/17-06/19 Scholarship holder, Bonn, Deutsche Begabtenförderung


Nomura, S., Siesjö, V., Tomson, G., Mohr, W., et al. (2020). Contributions of information and communications technology to future health systems and Universal Health Coverage: application of Japan’s experiences. Health Res Policy. Sys 18, 73 (2020).

Other activities

09/18-06/20 Academic Orchestra Royal Institute of Technology, Stockholm, Violist
Weekly 3-hours-rehearsals, concerts in major Swedish concert halls
12/17-09/19 German-Nordic Political Youth Network, Stockholm, Founder & Coord.
‘Willi-Piecyk-Award’ for special European Engagement incl. a prize money of 600€
08/18 Nordic WHO Simulation, Copenhagen, Delegate for Germany
Topic: Access to Essential Medicines
09/06-12/15 Landes Jugend Orchester Schleswig Holstein, Kiel, Violist
Orchestra for the most talented youth musicians in Schleswig-Holstein

Enhancing antibody mediated amyloid-β clearance with the agonistic TREM2 antibody 4D9.

Alzheimer’s disease (AD) is a major cause of late onset dementia and is characterized by abnormal protein deposits in the brain, such as amyloid-β (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles. Aβ has been the key focus of therapeutic research for decades, but only in recent years advances in antibody targeting strategies were showing some promising results. Specifically, the anti-Aβ antibody Aducanumab induces robust Aβ plaque clearance in the brain in clinical studies, and phase III clinical trials tentatively suggest a slowing of cognitive decline in a select group of patients. However, risk of adverse side effects due to high antibody dosing are a concern.

Other genetic factors implicated in AD point towards a prominent role for microglia, the resident immune cells of the brain. One of these genes, TREM2, codes for a microglial protein involved in potentially protective processes such as chemotaxis, phagocytosis, proliferation and energy metabolism. Microglia lacking TREM2 are unable to adjust these processes in response to Aβ, which is needed in order to adequately remove Aβ from the brain. TREM2 signaling may therefore be a target to enhance microglia-mediated Aβ clearance.

The group of Christian Haass has recently developed an antibody (4D9) that binds to TREM2 and increases TREM2 availability and signaling. 4D9 treatment was shown to reduce amyloid plaques in mice and enhance Aβ phagocytosis by cultured microglia. During this PhD project I aim to investigate whether antibody 4D9 can act synergistically with Aducanumab by dual antibody treatment in a mouse model for Aβ deposition. I hypothesize this will enhance microglia-mediated Aβ plaque clearance at lower doses of Aducanumab. In addition, I aim to assess whether dual 4D9 and Aducanumab treatment can rescue metabolic failure of microglia in the context of Aβ pathology and elucidate the molecular mechanisms of synergistic treatment on microglia through transcriptomic, lipidomic, and metabolomic profiling. As microglia are key for maintaining brain homeostasis these questions are important to consider before clinical testing in patients.


Name Lis de Weerd
Date of Birth 06/24/1994
City of Birth Voorburg, Niederlande
since 08/2020 PhD student, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) in Munich, AG Haass
01/2019 – 07/2020 Scientific member of staff, UK Dementia Research Institute, Cambridge, United Kingdom, AG Mallucci
09/2015 – 02/2018 Master of Science, Biomedical Sciences, Molecular Neuroscience track University of Amsterdam
01/2017 – 08/2017 Masters Praktikum Gladstone Institutes, San Francisco, USA, AG Gan Thesis: „The role of progranulin in microglial phagocytosis of apoptotic cells“.
12/2015 – 07/2016 Masters Praktikum Smidt Lab, Swammerdam Institute for Life Sciences, Amsterdam, The Netherlands Thesis: „Af9 affects H3K79 methylation during cortical development“.
09/2012 – 07/2015 Bachelor of Science, Psychobiology, with Honours University of Amsterdam
02/2015 – 06/2015 Bachelor Praktikum, University of Calgary, Calgary, Canada, AG Wildering Thesis: „Lateral lobe control of life-history and memory in Lymnaea stagnalis“


Astrocyte Unfolded Protein Response Induces a Specific Reactivity State that Causes Non-Cell-Autonomous Neuronal Degeneration

Smith HL, Freeman OJ, Butcher AJ, Holmqvist S, Humoud I, Schätzl T, Hughes DT, Verity NC, Swinden DP, Hayes J, de Weerd L, Rowitch DH, Franklin RJM, Mallucci GR. Neuron, 2020, 105(5):855-866.e5.
Linking the ‚why‘ and ‚how‘ of ageing: evidence for somatotropic control of long-term memory function in the pond snail Lymnaea stagnalis de Weerd L, Hermann PM, Wildering WC. J Exp Biol. 2017 Nov 15; 220(pt 22):4088-4094. doi: 10.1242/jeb.167395

Stipendiaten 2018

„Mich treibt an, etwas zur Heilung von Alzheimer beizutragen.“

Jan Filip Hasecke arbeitet seit Juni 2017 an seiner Promotion in der AG Hoyer im Institut für Physikalische Biologie an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf. Seine Dissertation befasst sich mit der Entwicklung eines neuen Wirkstoffes gegen Alzheimer. „Bei Alzheimer wird angenommen, dass der Auslöser der Krankheit die Verklumpung verschiedener Proteine im Gehirn zu toxischen Aggregaten ist, welche letztlich das Absterben der Neurone auslösen. Um dieses Problem zu lösen entwickle ich in meiner Doktorarbeit eine neue Wirkstoffart: proteolytische Antikörper. Diese besitzen die Spezifität von Antikörpern, jedoch zusätzlich ein katalytisches Zentrum, wie etwa Enzyme. Diese Antikörper sollen Aggregate erkennen und gleichzeitig zerschneiden können und somit unschädlich machen. Das Besondere dabei ist, dass die proteolytischen Antikörper unverändert aus der Reaktion herausgehen und anschließend ungehindert weitere Aggregate abbauen können. Dies verspricht eine enorme Effizienzsteigerung gegenüber bisherigen Antikörpertherapien in klinischen Studien. Besonders gefällt mir an der Arbeit, dass sie aus vielen kleinen Baustellen besteht, wodurch es stetig zu vielen kleinen Teilerfolgen kommt. Vor allem aber ist die Aussicht, tatsächlich etwas an dem Problem der Alzheimer Krankheit verändern zu können, eine treibende Kraft hinter diesem Projekt.“



Selektion proteolytischer Antikörperfragmente gegen Amyloid-ß via „isolation by Type Restricted Antigen Proteolysis“ (iTRAP)


Bei Proteinmissfaltungskrankheiten wie der Alzheimerschen Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit und Typ 2 Diabetes werden körpereigene Peptide als ursächliche Auslöser angesehen. Durch bisher nicht genau bekannte Stimuli oder Veränderungen im Gleichgewicht der Proteinhomöostase erlangen diese normalerweise harmlosen Peptide die Eigenschaft zur Aggregation. Dadurch verklumpen die Peptide, was zur Anreicherung einer Vielzahl toxischer Aggregate führt, welche resistent gegen die Abbaumechanismen des Körpers sind. In der heutigen Medikamentenentwicklung ist der am häufigsten verfolgte Ansatz zur Entwicklung einer Behandlung die Immuntherapie. Diese Therapien haben folgendes Ziel: Die Aggregate zu eliminieren, indem sie diese markieren und für körpereigene Entsorgungsmechanismen zugänglich machen. Dies soll entweder durch aktive oder passive Immunisierung erreicht werden oder durch die Verabreichung speziell entwickelter Wirkstoffe, welche an die schadhaften Peptide binden sollen. Der am häufigsten genutzte Abbau-Mechanismus ist die Markierung der Aggregate mit spezifischen Antikörpern, welche anschließend durch Mikroglia, den Fresszellen des Gehirns, aufgenommen und abgebaut werden sollen. Leider teilen die verschiedenen Therapieansätze eins oder beide der folgenden Nachteile: I) Die Bildung von Immunkomplexen, welche zur Aktivierung des Immunsystems und einer akuten Entzündungsreaktion im Gehirn führt; II) Der simultane Abbau des therapeutischen Wirkstoffs zusammen mit den gebundenen Zielpeptiden, was eine effiziente Therapie erschwert. In meiner Doktorarbeit soll ein neuer Therapieansatz gegen Proteinmissfaltungskrankheiten vorgestellt und entwickelt werden. Dieser besteht aus hochspezifischen, proteolytisch-aktiven Antikörperderivaten, welche ihr Antigen erkennen und gleichzeitig hydrolysieren (zerscheiden) sollen. Dieser Ansatz könnte seine bisherigen Vorgänger in ihrer Effektivität fundamental übertreffen. Während die konventionellen Antikörperderivate, welche in aktuellen immuntherapeutischen Ansätzen verwendet werden, ein oder ein paar Antigene binden können, bevor sie anschließend zusammen mit ihren gebundenen Antigenen abgebaut werden, könnte ein einziges proteolytisches Antikörperderivat sein erkanntes Antigen zerschneiden, nicht nur binden, und danach noch weitere Antigene abbauen. Wodurch letztlich mehrere tausend Antigene unschädlich gemacht werden können. Um diese proteolytischen Antikörperderivate zu entwickeln, soll die Methode: „Isolation by Type Restricted Antigen Proteolysis (iTRAP)“ etabliert werden, welche ich während meiner Zeit als Masterstudent entworfen habe. Es handelt sich dabei um eine in vitro Microbead Display Methode, welche die Anreicherung proteolytisch-aktiver Antikörperderivate aus großen Antikörper-Genbibliotheken ermöglichen soll. Dabei werden nur jene Antikörperderivate angereichert, die definierte Zielpeptide zerschneiden können. Ein besonderes Feature von iTRAP ist, dass es die Erkennung von post-translationalen Modifikationen und Konformationen innerhalb der Zielpeptide durch die proteolytisch-aktiven Antikörperderivate ermöglichen sollte. Darüberhinaus sollten die Antikörperderivate, durch den Selektionsprozess bedingt, die Fähigkeit zur Selbstfaltung und ausreichende Stabilität im reduzierenden, chemischen Milieu besitzen, um eine intrazelluläre Anwendung zu ermöglichen. Intrazelluläre Anwendungen waren bislang mit konventionellen Antikörpern undenkbar, da diese durch das intrazelluläre, reduzierende Milieu ihre dreidimensionale Struktur verlieren würden, da ihre Disulfidbrücken zerstört werden würden. Aus diesen Gründen könnte iTRAP die Entwicklung einer neuen Generation von Therapeutika gegen Amyloid-β , Tau, IAPP, Huntingtin und andere krankheitsbezogene Peptide ermöglichen.


Name Jan Filip Tristan Hasecke
Geburtsdatum 24.08.1992
Seit 2017 Promotionsstudent im Institut für Physikalische Biologie, AG Hoyer. Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
2014 – 2017 Master of Science in Biologie, Schwerpunkt Molecular BioMedicine, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf (Gesamtnote: 1,1)
Masterarbeit: „Aggregation mechanism of amyloid-β studied by an artificial dimer“ bei Dr. Wolfgang Hoyer & Prof. Dr. Henrike Heise (Note: 1,0)
2011 – 2014 Bachelor of Science in Biologie, Schwerpunkt Molecular BioMedicine, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf (Gesamtnote 1,3)
Bachelorarbeit: „Characterization of the aggregation properties of a covalently linked amyloid-β dimer“ bei Dr. Wolfgang Hoyer & Prof. Dr. Henrike Heise (Note: 1,0)
Auszeichnungen Dreifacher Deutschlandstipendiat

Nadine Mylonas arbeitet seit Juli 2016 an der Graduate School for Systemic Neurosciences (GSN) und dort in der Fachgruppe von Prof. Dr. Harald Steiner, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE), München. Im Fokus ihrer Arbeit liegt die γ-Sekretase. Hierbei handelt es sich um ein Enzymkomplex, welches bei der Produktion von Beta-Amyloid eine Schlüsselrolle übernimmt. Ablagerungen dieses Proteins stellen ein Hauptmerkmal der Alzheimerschen Krankheit dar. „Das Ziel meiner Doktorarbeit ist es nun zu entschlüsseln, wie die γ-Sekretase zu spaltende Proteine erkennt und schließlich teilt. Ein präzises Verständnis des Erkennungs- und Spaltungsmechanismus ist essentiell, um die Entwicklung und Verbesserung von Medikamenten sowie präventiven Strategien für Alzheimer voranzutreiben. Es ist überaus spannend, immer wieder neue Hypothesen aufzustellen und diese zu überprüfen, um diesen komplexen Mechanismus so besser zu verstehen. Ich hoffe sehr, dass ich mit meiner Arbeit einen Beitrag für die Erforschung der Alzheimerschen Krankheit leisten kann.




Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, die 1906 erstmals von Alois Alzheimer beschrieben wurde. Die Erkrankung zeichnet sich durch Ablagerungen der beiden Proteine Beta-Amyloid (sog. Aβ-Plaques) und Tau (sog. Fibrillen) im Gehirn eines an Alzheimer erkrankten Patienten aus. Im Verlauf der Krankheit ist die normale Funktion der Nervenzellen zunehmend gestört und letztlich sterben die Zellen, sowie die Verbindungen zwischen den Nervenzellen ab. Betroffene leiden zunehmend unter Gedächtnis-, Orientierungs- und Sprachstörungen, wie auch unter einer Veränderung der Persönlichkeit.

Im Fokus meiner Doktorarbeit liegt die γ-Sekretase, ein Enzymkomplex welcher bei der Produktion von Beta-Amyloid eine Schlüsselrolle übernimmt. Bisher ist eine Vielzahl von Proteinen (Substrate) beschrieben worden die von diesem Enzym geschnitten werden können. Trotz großer Fortschritte, wie beispielsweise der Aufklärung der Struktur der γ-Sekretase, ist immer noch unklar wie die Sekretase ihre Substrate erkennt und letztendlich schneidet. Es wird vermutet, dass eine gewisse Flexibilität der Substrate wichtig ist, damit diese das aktive Zentrum der Sekretase erreichen und schließlich von dieser geschnitten werden können. Das Ziel meiner Doktorarbeit ist es (kinetische) Parameter für die Bindung und Spaltung ausgewählter Substrate untereinander zu vergleichen um so den Erkennungs- und Spaltungsmechanismus der γ-Sekretase zu entschlüsseln. Ein zentraler Aspekt ist dabei der Einfluss struktureller Eigenschaften der verschiedenen Substrate auf diese Parameter. Die genaue Analyse des Erkennungs- und Spaltungsmechanismus von γ-Sekretase Substraten hilft uns zu verstehen wie die Substrate, genauer welche Eigenschaften, wichtig für die Erkennung und die Prozessierung durch die γ-Sekretase sind. Zusätzlich werde ich in meiner Doktorarbeit die Bedeutung der Lipide für die Substraterkennung und -spaltung untersuchen, da nachgewiesen werden konnte, dass verschiedene Lipidklassen die Aktivität der γ-Sekretase beeinflussen können. Zudem wurde gezeigt, dass die Lipidzusammensetzung der Membran durch die Ernährung beeinflusst werden kann. Dies könnte wiederum die Spaltung der Substrate durch die γ-Sekretase beeinflussen. Unklar ist jedoch wie die Erkennung und Spaltung der Substrate durch die Lipide beeinflusst wird. Um die Rolle der Lipidumgebung für die Erkennung und Spaltung der Substrate besser zu verstehen, werde ich (kinetische) Parameter der γ-Sekretase in Modelmembranen mit unterschiedlicher Lipidkomposition bestimmen. Ein präzises Verständnis des Erkennungs- und Spaltungsmechanismus von γ-Sekretase-Substraten ist essentiell um die Entwicklung und Verbesserung von Medikamenten, sowie präventiven Strategien für Alzheimer voranzutreiben.




Name Nadine Tamara Mylonas
Geburtsdatum 14.06.1991
seit 2016 Promotionsstudent an der „Graduate School for Systemic Neurosciences” (GSN), Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Harald Steiner, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE), München
2015 – 2016 Praktikum bei Danone Nutricia Research, Utrecht
2013 – 2015 Master of Science in Human- und Molekularbiologie, Universität des Saarlandes, Saarbrücken
2012 – 2013 Erasmus Semester, Universität Sheffield, Sheffield
2010 – 2013 Bachelor of Science in Biologie, Ludwig-Maximilians-Universität, München



Der Forschungsschwerpunkt meiner Doktorarbeit ist der molekulare Mechanismus der frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD). FTLD gehört wie die Alzheimer Erkrankung zu den neurodegenerativen Erkrankungen und ist zudem die zweithäufigste Form präseniler Demenz. Wie auch bei Alzheimer leiden betroffene Patienten unter der Bildung von Proteinablagerungen im Gehirn, welche, aufgrund der betroffenen Hirnbereiche, vor allem zu Sprachstörungen und auch zu Verhaltensauffälligkeiten und Persönlichkeitsänderungen führen können. FTLD kann sowohl sporadisch als auch in einer genetisch vererbten Variante auftreten. Um sowohl eine sichere Diagnostik als auch eine Therapie der Krankheit zu ermöglichen, ist es wichtig, dass wir zuerst die molekularen Mechanismen verstehen, die die Krankheit verursachen. Die Krankheits-assoziierten Gene könnten dabei ein entscheidender Schlüssel sein.

Eines dieser krankheitsspezifischen Gene ist Progranulin. FTLD relevante vererbte oder spontan erworbene Veränderungen in diesem Gen führen häufig zu einer starken Reduzierung des Progranulin Proteins (PGRN). PGRN scheint eine wichtige Rolle  bei Entzündungsprozessen, der Wundheilung und dem Zellwachstum zu spielen. Es wurde außerdem beschrieben, dass ein kompletter Verlust des Proteins im Körper zu einer lysosomalen Speicherkrankheit, der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose, führt. Zudem wurde festgestellt, dass auch in Mausmodellen der FTLD die Expression von lysosomalen Proteinen verändert ist. Deshalb wird vermutet, dass PGRN zusätzlich zu den bereits bekannten Funktionen, eine wichtige Aufgabe bei dem Abbau zellulärer Proteine hat. In meinem Projekt werde ich daher den Einfluss von PGRN auf die Aktivität lysosomaler Enzyme untersuchen. Zudem werde ich die funktionellen Konsequenzen von zwei bisher unbekannten Mutationen im GRN Gen untersuchen.




Name Anika Reifschneider
Geburtstort Neuss
Geburtsdatum 19.07.1991
Seit 09/2016 Promotion “Cellular and molecular mechanisms of Parkinson’s and Alzheimer’s disease and frontotemporal lateral degeneration”

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V., München

AG Haass, Supervisor: Dr. Anja Capell

10/2014-07/2016 Master of Science in medizinischer Biotechnologie

Technische Universität Berlin

09/2015-05/2016 Masterarbeit: ”Characterization of elements that skew Cas9 induced double-stranded DNA break repair towards homology directed repair”

Oslo University Hospital, Department of Microbiology

01/2014-03/2014 Bachelor’s Thesis: “Aptamer based detection of thrombin and streptavidin” (grade: A+)

Technische Universität Berlin, Germany

10/2011-09/2014 Bachelor of Science in Biotechnologie

Technische Universität Berlin, Germany

07/2010-08/2011 Freiwilliges soziales Jahr/Entwicklungspolitischer Dienst im Ausland, Bolivien

Deutsches Rotes Kreuz in Hessen Volunta gGmbH


Investigating the role of aberrant protein-protein interactions in familial ALS pathogenesis using iPSC-derived motor neurons


Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder that selectively affects motor neurons. Approximately 5 to 10 % of cases are familial (fALS) and result from inherited genetic mutations, such as those affecting the gene Fused in Sarcoma (FUS). The FUS protein is a crucial regulator of multiple cellular functions, including stress granule (SG) formation as well as RNA binding and processing. Aggregates of FUS are a hallmark of FUS-ALS, but the role of these aggregates in disease pathogenesis is not clear. This question remains unresolved because the majority of studies have used cellular models incapable of recapitulating the complex biology of motor neurons (MNs). As a result, no therapeutics are available to prevent or slow ALS pathogenesis. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) provide a revolutionary approach to model ALS because they can be differentiated into a theoretically limitless number of patient-specific MNs.
In order to investigate ALS in vitro, our lab previously used CRISPR/Cas9-mediated gene editing to generate isogenic WT and P525L FUS-eGFP iPSCs. In line with existing reports, P525L FUS showed preferential abnormal cytoplasmic localization, and high content imaging performed on arsenite-stressed cells linked the mutation to altered SG dynamics. Using the GFP sequence as an affinity tag, we performed a preliminary pull down experiment on iPSC-derived MNs to explore FUS interactors, and identified protein partners interacting differentially with WT and P525L FUS. Because some of the detected proteins have been associated with ALS when mutated, we consider this as a strong clue that something relevant for the disease is happening at this level, and speculate that such interactions are integral to the induction of FUS-ALS. We propose to further investigate protein-protein interactions in this model to identify which players may be crucial for disease pathogenesis.
To determine if ALS pathology is induced via gain- or loss-of-function, we will either knock down or overexpress these proteins in iPSC-derived MNs, and evaluate the impact on ALS pathological phenotypes. Our hope is to shed some light on the mechanisms involved in disease pathogenesis, thereby facilitating the discovery of novel therapeutic approaches. Since pathological aggregation of proteins is a key feature of ALS, – and FUS inclusions have been reported also in sporadic cases, indicating a common pathological denominator – it may be possible, in the future, to develop these findings into therapeutics for most ALS patients.




Name Lara Marrone
Date of Birth 14.03.1991
since 2016 Center for Regenerative Therapies TU Dresden (CRTD), PreDoc
2013 – 2015 Master of Science Degree in Regenerative Biology and Medicine at Center for Regenerative Therapies TU  Dresden (CRTD), Dresden, Germany
2010 – 2013 Bachelor of Science Degree in Medical and Pharmaceutical Biotechnology at the Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy



Oxygen Tension Within the Neurogenic Niche Regulates Dopaminergic Neurogenesis in the Developing Midbrain

Wagenführ L, Meyer AK, Marrone L, Storch A., Stem Cells Dev. 2016 Jan 7, (doi: 10.1089/scd.2015.0214).

Brain oxygen tension controls the expansion of outer subventricular zone-like basal progenitors in the developing mouse brain

Wagenführ L, Meyer AK, Braunschweig L, Marrone L, Storch A., Development. 2015 Sep 1;142(17):2904-15, (doi: 10.1242/dev.121939)

Adoptive T-cell therapy in the treatment of viral and opportunistic fungal infections

Mancini N, Marrone L, Clementi N, Sautto G, Clementi M, Burioni R., Future Microbiology, Vol. 10, No. 4 , Pages 665-682, (doi: 10.2217/fmb.14.122)




Alzheimer´s disease (AD) is the most common form of progressive dementia in the elderly, for which several genetic risk factors have been described. Previously, a whole-exome sequencing study identified that a rare coding variant in the phospholipase D3 (PLD3) gene confers a two-fold risk factor in the development of AD, affecting the turnover and cleavage products of the Amyloid Precursor Protein (APP). PLD3 contains two conserved HKD motifs. As a result, it has been classified as a member of the phospholipase D family, together with the well characterized phospholipases D1 and D2. However, to date, no canonical activity or substrate has been described for PLD3.
Our group has described PLD3 as a transmembrane protein transported throughout the secretory and endocytic pathway. In early endosomal compartments, PLD3 co-localizes with APP. PLD3 is then proteolytically processed to a soluble form in acidic compartments to finally reach lysosomes. Our data indicate that PLD3 transport to lysosomes is mediated via the endosomal sorting complex required for transport (ESCRT) where previous ubiquitination of lysine residues is required for sorting into intraluminal vesicles (ILVs).
In brains derived from Pld3-deficient mice no changes of APP full length levels nor its cleavage products, including amyloid beta (Aß), were found. However, microgliosis in the dentate gyrus of the hippocampus together with a depression-like behavior was observed. As part of this project our Pld3 KO mouse will be bred into an established AD mouse model (Pld3-/-5xFAD). We believe that the AD-related phenotypes of this well described mouse strain will help us to decipher the effect of the absence of Pld3 on the turnover, transport and processing of APP, by performing cell biology and biochemical approaches, e.g. culture of primary neurons and immunohistochemistry. Previous data have shown that APP is also ubiquitinated and transported to ILVs via de ESCRT pathway to further be degraded in lysosomes, therefore, ubiquitination and MVB-dependent sorting of Pld3 in cell lines and primary neurons will be also investigated.
We hypothesize that Pld3 affects the sorting of APP in late endosomal-/lysosomal compartments and thereby its proteolytic cleavage and degradation is affected leading to an accumulation of Aß plaques and further increasing the probability to develop AD.




Name Adriana Carolina González
Date of Birth 12.05.1988
since 2015 PhD student. Functional characterization of new membrane-associated lysosomal proteins. Institute of Biochemistry. Unit of Molecular Cell Biology and Transgenic Research. Christian Albrecht Universität zu Kiel, Germany
2012 – 2015 Master of Science Degree in Molecular Cell Biology and Neurobiology, Department of Human Biology and Human Genetics, University of Kaiserslautern, Germany
2005 – 2010 Diploma in Biology at Simon Bolivar University, Caracas, Venezuela



Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult-onset disorder characterized by progressive paralysis caused by the degeneration of motor neurons (MNs). Although most cases are sporadic, about 10 % are familial and caused by genetic mutations in genes such as SOD1, FUS, and C9ORF72. Transgenic mice expressing mutant SOD1 recapitulate hallmarks of ALS pathology including MN degeneration, mitochondrial dysfunction, aggregation of SOD1 protein, progressive paralysis, and shortened lifespan. Because mitochondria play a critical role in cell survival, many groups have sought to protect MNs from degeneration by protecting mitochondrial function from ALS pathology. However, paralysis in ALS patients is not the result of MNs degeneration, but, rather, degeneration of neuromuscular junctions (NMJs), which later progresses to MN loss. As a result, any therapies aiming only at preserving MN survival are likely to have no effect on ALS pathogenesis. Instead, it is essential to focus on preserving NMJ structure and function.
iPSCs are poised to revolutionize our understanding of ALS and to enable the identification of novel therapeutics. Through reprogramming, iPSCs can be derived from an ALS patient with a specific phenotype and genotype. ALS iPSC-derived MNs can then be used to recapitulate the disease pathogenesis of the donor patient. Using gene correction, isogenic iPSCs have been generated from ALS patients with mutant SOD1 and demonstrate that iPSC-derived MNs from ALS patients recapitulate ALS relevant phenotypes in vitro.  Because NMJ loss is the initial cause of paralysis in ALS patients, we argue that a scalable platform for modeling NMJ dysfunction using iPSCs would be a powerful tool to identify novel ALS therapeutics.
The project aims at developing and validating a platform technology to enable NMJ-based models of ALS for compound screening. Together with the research group of PD Dr. Dr. Andreas Hermann we have designed and are manufacturing a prototype plate that connects MNs and myotubes in a highly reproducible pattern that is scalable and compatible with high – throughput screening (HTS). We propose to develop this tool and using it to generate a first – in – class model of ALS based on NMJ function. We aim at incorporating electrodes into our plates to enable HTS of NMJ function. We previously generated iPSC lines from ALS patients with mutations in FUS and C9ORF72 and are performing gene correction on these mutations to generate isogenic iPSC lines. We propose using these MNs differentiated from these isogenic iPSC lines to test, through use of our novel plates, the effects of ALS mutations on NMJ degeneration, which is directly comparable to the initial event causing paralysis in patients. Finally, we propose performing a pilot screen of 1000 known tool compounds to validate both the use of our plates and NMJ degeneration as a screening platform. The results of this project could facilitate ALS research and give insight into new therapies.




Name Jessica Bellmann
Geburtsdatum 17.11.1989
seit 2016 Promotionsstudent am DFG Research Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Cluster of Excellence Department iPS Cells and Neurodegenerative Disease (Dr. Jared Sterneckert)
2013 – 2015 Master of Science in „Regenerative Biology and Medicine“, TU Dresden
2009 – 2012 Bachelor of Science in „Biologie“, TU Braunschweig



Mein Forschungsschwerpunkt sind die molekularen Mechanismen der Frontotemporalen Demenz (FTD) und Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Diese neurodegenerativen Erkrankungen sind eng verwandt mit der Alzheimerschen Krankheit. Da jedoch andere Nervenzellen vom Zelltod betroffen sind, kommt es anders als bei Alzheimer nicht zum Gedächtnisverlust, sondern zu einer fortschreitenden Veränderung der Persönlichkeit, des Sprachvermögens oder der Muskulatur. FTD und ALS sind bislang unheilbar und führen nach einigen Jahren unweigerlich zum Tode. Auf molekularer Ebene zeichnen sich beide Erkrankungen durch eine abnorme Umverteilung und Aggregation bestimmter Proteine aus; diese Proteinaggregate können sowohl im Zytosol als auch im Zellkern von Nervenzellen vorkommen. Zwei Proteine, die in den Proteinaggregaten gefunden wurden, sind TDP-43 (TAR DNA-binding protein of 43 kDa) und FUS (Fused in sarcoma). Beide Proteine erfüllen vielfältige Aufgaben in Zellen und es ist bekannt, dass Mutationen im TDP-43- und FUS-Gen erbliche Formen der ALS und gelegentlich auch FTD verursachen können. Wie es zur pathologischen Umverteilung und Aggregation von TDP-43 und FUS kommt und wie dies zum Krankheitsbild der FTD und ALS führt, konnte bislang nicht geklärt werden.  Meine Doktorarbeit widmet sich dem Export von TDP-43 und FUS aus dem Zellkern. Im Normalzustand sind beide Proteine hauptsächlich im Zellkern von Zellen lokalisiert. Kleine Mengen an TDP-43 und FUS können aber auch in zytosolischen Fortsätzen detektiert werden, was auf den Export beider Proteine aus dem Zellkern ins Zytosol hindeutet. Über welche Transportwege TDP-43 und FUS aus dem Zellkern exportiert werden, ist noch unerforscht. Das Ziel meiner Doktorarbeit ist es, mit Hilfe von zell- und molekularbiologischen Untersuchungen herausfinden, wie der Kernexport von TDP-43 und FUS in gesunden Zellen abläuft, um dann eventuelle Export-Veränderungen im Zusammenhang mit FTD und ALS feststellen zu können. Ich hoffe, dass meine Arbeit uns neue Einblicke in die molekularen Mechanismen der FTD und ALS gewährt und einen kleinen Beitrag zum besseren Verständnis dieser Krankheitsbilder leistet.




Name Helena Ederle
Geburtsdatum 19.01.1987
seit 07/2018 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
09/2014 – 06/2018 Promotion mit Erlangung eines GSN (Graduate School of Systemic Neurosciences) Ph.D.-Titels am BioMedizinischen Centrum der Ludwig-Maximilians-Universtität München (Arbeitsgruppe Dr. Dorothee Dormann)
2011 – 2014 Master of Science (M.Sc.) in Molecular Biosciences (Schwerpunkt Neurowissenschaften) an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
2013 – 2014 Auslandsaufenthalt für die Masterarbeit am Cold Spring Harbor Laboratory, New York, USA
2007 – 2010 Bachelor of Science (B.Sc.) in Biology (Schwerpunkt Physiologie) an der Universität Ulm



  • Ederle & Dormann: TDP-43 and FUS en route from the nucleus to the Cytoplasm.
    FEBS Letter, 2017
  • Khosravi et al.: Cytoplasmic poly-GA aggregates impair nuclear import of TDP-43 in C9orf72 ALS/FTLD.
    Hum Mol Genetics, 2017
  • Ederle et al.: Nuclear egress of TDP-43 and FUS occurs independently of Exportin-1/CRM1.
    Sci Reports, 2018
  • Hock et al.: Hypertonic Stress Causes Cytoplasmic Translocation of Neuronal, but Not Astrocytic, FUS due to Impaired Transportin Function. Cell Reports, 2018



Primary progressive aphasia (PPA) is a clinical label for a heterogeneous group of diseases and syndromes in which a neurodegenerative disorder presents with aphasic symptoms in the initial stages. To date, PPA research has focused on brain imaging, neuropsychology, and biochemical markers of the disease and virtually nothing is known about the neurophysiology of PPA. Simple language-based tasks will be administered to gain insight into the neurophysiology of language processing in PPA patients with the target of identifying different spatio-temporal signatures of language processing in the various degenerative diseases that cause PPA. The absence or degradation of signal components leads to specific disabilities (=symptoms) in language processing. The project will use the non-invasive techniques of event-related magnetoencephalography (MEG) and electroencephalography (EEG). This neurophysiology project will be embedded as a sub-project in a large prospective study of PPA (n=200) with a multi-disciplinary team investigating neuropsychology and imaging (MRI and PET) of PPA. The specific aim of this project is to create an electrophysiological landscape of the various forms of PPA. The deeper understanding of language processing can inform mechanistic understanding of PPA subtypes and offers potential to identify biomarkers that could differentiate between the different pathologies that can cause PPA both for diagnosis and monitoring symptomatic interventions. Furthermore, detailed information about the spatio-temporal pattern of language processing in PPA is fundamental for the future development of treatment options like speech therapy and might lead to treatment approaches with transcranial magnetic stimulation (TMS).




Name Daniel Preiß
Geburtsdatum 06.10.1987
seit 04/2014 Promotionsstudent am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Magdeburg, AG Hirnplastizität & Neurodegeneration (Prof. Dr. Peter Nestor)
10/2011 – 03/2014 Master of Science in „Integrative Neuroscience“, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg
Masterarbeit: A Feasibility Study of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation to Treat Language Fluency Impairment in Primary Progressive Aphasia related to Alzheimer’s Disease bei Prof. Dr. Peter Nestor
10/2008 – 09/2011 Bachelor of Science in “Biologie“ (Schwerpunkt: Neuro- und Verhaltensbiologie), Georg-August Universität Göttingen
Bachelorarbeit: Metrische Unterschiede an Skelettelementen der unteren Extremitäten im recht-links Vergleich bei Dr. Susanne Hummel


The role of chromatin readers in memory formation and neurodegeneration


Alzheimer’s disease (AD) is the most common age associated form of dementia. Yet, the pathology of the disease is to date not well understood on a molecular level. While some cases of AD have a genetic underpinning, the majority of the AD cases (95%) is sporadic. The most realistic approach in the short term is a treatment to delay the onset and thus improve life quality for the affected and cut treatment costs significantly. Notably, it is commonly accepted that late onset AD is a result of variable combination of genetic and environmental risk factors. This puts epigenetic mechanisms in the spotlight for the search for novel treatments, since here environmental factors are translated into molecular alterations. The precise mechanisms how epigenetic processes control memory function are however only beginning to emerge. A finding important for my PHD project is that alterations in histone 4 at lysine 12 actetylation (H4K12ac) were linked to the pathogenesis of Alzheimer’s disease (Peleg et al, 2010). How H4K12ac is regulated during memory formation is however not understood. Moreover, it is completely unclear by which signals neuronal activity is coupled to altered epigenetic gene-expression in the nucleus. In preliminary experiments we performed a proteomic screen using SILAC technology to identify proteins that specifically bind to H4K12ac in neurons. We found a number of proteins that that are known chromatin readers, hence proteins that read the epigenetic code for example by binding to specific epigenetic modifications which initiates subsequent events that control gene-expression. The most interesting proteins were the so called Bromodomain containing proteins (BRD), BRD2 and BRD4. The function of BRD proteins in the adult brain is so far completely unknown but in other cellular systems it has been shown that BRD2 and BRD4 specifically bind to H4K12ac. Further preliminary data shows that pharmacological inhibition of BRD2/4 binding to H4K12ac in the adult hippocampus enhances memory function in mice. The host lab has generated mice that allow the conditional deletion of BRD2 in mice (Brd2 cKO mice) and Brd4 cKO mice will shortly be available. In my PhD thesis I will analyse cognitive function in Brd2/4 cKO mice. To this end I will generate mice that lack Brd2/4 in excitatory or inhibitory neurons of the adult brain and subject these animals to behavior testing including the analysis of memory function (fear conditioning, water maze, T-maze, Y-maze, novel object recognition), anxiety (Elevated plus maze, open field) and sensory motor gating function (pre pulse inhibition of startle response). I will combine the behavior data with a molecular analysis of gene-expression and chromatin plasticity. During my PhD work I want to analyse Brd2/4 levels in AD, study the role of Brd2/4 in memory formation and AD. But also investigate the cellular pathways regulated by Brd2/4 during cognition, as well as the chromatin-distribution of Brd2. And further I want to analyse Brd2-dependent chromatin marks and gene-expression. In conclusion my PhD thesis is based on solid preliminary evidence and will address for the first time to role of chromatin readers in memory formation. Peleg S, Sananbenesi F, Zovoilis A, Burkhardt S, Bahari-Java S, Agis-Balboa RC, Cota P, Wittnam J, Gogul-Doering A, Opitz L, Salinas-Riester G, Dettenhofer M, KAng H, Farinelli L, Chen W, Fischer A (2010) Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice. Science 328: 753-756




Name Hendrik Urbanke
Geburtsdatum 09.06.1987 in Nürnberg
seit 01/2014 Promotionsstudent am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen Göttingen, AG Epigenetik neurodegenerativer Erkrankungen (Prof. Dr. Andre Fischer)
10/2011 – 10/2013 Master of Science “Developmental, Neuro, und Behavioural Biology”, Georg-August-Universität Göttingen, mit Auszeichung
 06/2012-11/2012 Hilfswissenschaftlicher Mitarbeiter, Erforschung von Lateralität und operanter Konditionierung in D. melanogaster
10/2008 – 09/2011 Bachelor of Science “Allgemeine Biologie” mit Schwerpunkt Neurobiologie und Morphologie, Georg-August-Universität Göttingen



Stilling RM, Rönicke R, Benito E, Urbanke H, Capece V, Burkhardt S, Bahari-Javan S, Barth J, Sananbenesi F, Schütz AL, Dyczkowski J, Martinez-Hernandez A, Kerimoglu C, Dent SY, Bonn S, Reymann KG, Fischer A (2014). K-Lysine acetyltransferase 2a regulates a hippocampal gene expression network linked to memory formation. The EMBO Journal July 2014


Funktionale Analyse der Phosphorylierun von LRRK2 in Morbus Parkinson mittels humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs)


In einer immer älter werdenden Gesellschaft steigt die Anzahl von Menschen mit neurodegenerativen Erkrankung wie Morbus Parkinson (MP) rapide an. Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Krankheit bei Erwachsenen: Einer von tausend Europäern über dem Lebensalter von sechzig erkrankt an diesem Leiden. Bei Parkinsonpatienten sterben über den Zeitraum von mehreren Jahrzehnten die Nervenzellen in der substantia nigra pars compacta, ein für den Bewegungsapparat entscheidender Teil im Gehirn, ab, die normalerweise den Neurotransmitter Dopamin produzieren dopaminerge Neuronen im Mittelhirn, mDA Neurone). Bisher erhältliche Medikamente können allerdings nur symptomatische Linderung verschaffen, indem sie den Verlust von Dopamin ausgleichen. Derzeit sind demnach keine Wirkstoffe bekannt, die die Krankheitsursache direkt angehen und verhindern können. Daher hat die Entwicklung neuer Substanzen höchste Priorität. Wir schlagen als innovative Therapiemöglichkeit die Modulierung der Aktivität der Leucine-rich repeat kinase (LRRK2) vor. Mutationen im LRRK2-Gen sind die am häufigsten nachgewiesene genetische Ursache für MP, allerdings ist der exakte molekulare Mechanismus bisher unbekannt. Obwohl LRRK2 in den letzten Jahren im Fokus der Parkinsonforschung steht, ist nur wenig über die Funktion des Gens in Erfahrung gebracht worden. Das LRRK2-Protein wird in Nervenzellen produziert, es kann mit einer Vielzahl von anderen Proteinen interagieren und es besitzt eine enzymatische Kinase-Aktivität, katalysiert also Prozesse innerhalb einer Zelle. Bereits vor einiger Zeit hingegen ist als grundlegendes Prinzip entdeckt worden, wie Zellen ihre Proteine regulieren und an- bzw. ausschalten können, um so die verschiedenen Prozesse innerhalb einer Zelle zu steuern. Zellen erreichen dies unter anderem durch Modifikation von bestimmten Stellen im Protein, indem z. B. eine Phosphatgruppe an eine Aminosäure gekoppelt wird Phosphorylierung. Für das LRRK2-Protein wurden über dreißig dieser Stellen festgestellt, und konsistent mit dieser Idee findet man bei Patienten mit MP-verursachenden LRRK2 Mutationen abnormale Modifikationen am LRRK2-Protein, die die enzymatische Aktivität von LRRK2 verändern. Diese abnormalen Phosphorylierungen führen dazu, dass Nervenzellen im Zellkultur- und Tiermodell neuronale Phänotypen zeigen und absterben. Modifiziert man hingegen diese abnormalen Modifikationen ist es möglich, die Nervenzellen vor Zerstörung zu retten. Daher ist es wahrscheinlich, dass die beobachteten Veränderungen von LRRK2 auch beim Patienten eine wichtige Rolle in der Krankheitsentstehung Pathogenese von MP spielen. Die exakte Funktion für die meisten der bekannten Phosphorylierungsstellen bei LRRK2 ist unklar, insbesondere bei den im Patienten betroffenen mDA Neuronen. Um besser zu verstehen, wie die Phosphorylierung von LRRK2 und die MP-Pathologie mechanistisch verbunden sind, haben wir ein in vitro Zellmodell entwickelt, welches ein frühes Stadium der MP-Pathogenese im Patienten darstellt. In diesem Modell erzeugen wir mDA Neuronen aus Stammzellen, die wir von Parkinsonpatienten hergeleitet haben (induzierte pluripotente Stammzellen, iPSCs). Die so erzeugten Zellen werden in verschiedenen Methoden dazu genutzt, um den Einfluss und die Funktion der Phosphorylierungsstellen unter verschiedenen Bedingungen wie Stress oder genetische Faktoren zu testen.




Name Michael Glatza
Geburtsdatum 16.12.1985
seit 2013 Promotionsstudent am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin Münster, Department Cell and Developmental Biology (Prof. Schöler)
2009 – 2013 Master of Science in „Molekulare Biomedizin“, WWU Münster und Karolinska Institutet Stockholm
2006 – 2009 Bachelor of Science in „Biowissenschaften“, WWU Münster und ETH Zürich

mDA Neuronen, die aus patientenspezifischen iPSCs differenziert wurden, sind die Grundlage für unser in-vitro-Zellkulturmodell von MP

Bedeutung und Ziele

In den kommenden Jahren verfolgen wir mit diesem Projekt mehrere Ziele. Kurzfristig wird unser Projekt die Auswirkungen von alternativen Phosphorylierungszuständen von LRRK2 auf die Pathogenese von MP in humanen mDA Neuronen aufzeigen. Dieses Wissen wird uns helfen zu verstehen, wie die enzymatische Aktivität von LRRK2 innerhalb einer Zelle kontrolliert wird und wie diese Regulation in MP involviert ist. Zukünftig könnten diese Phosphorylierungsstellen nützliche Biomarker während klinischer Studien sein, in denen neuartige Medikamente auf ihre Wirksamkeit hin getestet werden. Mittelfristig werden wir in der Lage sein, weitere Elemente des Netzwerks zu identifizieren, mit denen LRRK2 interagiert und reguliert wird. Die Entzifferung dieser Regulatoren und Mechanismen wird klären, wie krankheitsverursachende Mutationen die physiologische Funktion von LRRK2 stören, und inwiefern die Modulierung der enzymatischen Aktivität von LRRK2 einen therapeutischen Nutzen für den Patienten haben könnte. Als Langzeitziel wollen wir neue Moleküle entdecken, die diese spezifischen Phosphorylierungsstellen modifizieren, um damit eine Behandlung für Patienten zu ermöglichen. Die Regulation von Kinasen wie LRRK2 ist eine bestens etablierte Therapiestrategie, die bereits sehr erfolgreich in der Behandlung von Krebs angewendet wird. Daher ist es abzusehen, dass unser Projekt zu neuen potentiellen Zielen für die Entwicklung von Medikamenten gegen MP führen kann.



Peer-Reviewed Articles

Derivation and expansion using only small molecules of human neural progenitors for neurodegenerative disease modeling

Peter Reinhardt, Michael Glatza, et al.

PLoS ONE 8.3 (2013) e59252. 2013


Genetic Correction of a LRRK2 Mutation in Human iPSCs Links Parkinsonian Neurodegeneration to ERK-Dependent Changes in Gene Expression

Peter Reinhardt, Benjamin Schmid, Lena F Burbulla, David C Schöndorf, Lydia Wagner, Michael Glatza, et al.

Cell Stem Cell 12.3 (Mar. 2013) pp. 354–367. 2013


Discovery of Inhibitors of Microglial Neurotoxicity Acting Through Multiple Mechanisms Using a Stem- Cell-Based Phenotypic Assay

Susanne Höing, York Rudhard, Peter Reinhardt, Michael Glatza, et al.

Cell Stem Cell (Oct. 2012) pp. 1–13. Elsevier Inc., 2012


Non-Peer-Reviewed Articles

Little Brains in a Dish

Michael Glatza

Edinburgh University Science Magazine 12, 2012

Drug Testing mit Stammzellderivaten

Susanne Höing, Michael Glatza, Jared Lynn Sterneckert, Hans Robert Schöler

Laborwelt 4, 2012

Hier erfahren Sie, welche herausragenden Nachwuchswissenschaftler die Hans und Ilse Breuer-Stiftung derzeit fördert beziehungsweise gefördert hat. Neben dem Lebenslauf der Kandidaten finden Sie auch eine Projektbeschreibung des jeweiligen Promotionsprojektes.


TDP-43 and TranslationalControl in FTLD, ALS and Related Neurodegenerative Disorders


Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) is the second most common cause of presenile onset dementia after Alzheimer’s disease. Recent groundbreaking work supports a major role for the RNA-binding protein (RBP) TDP-43 in FTLD and other major age-related neurological diseases, including Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Alzheimer’s disease. TDP-43 is a ubiquitously expressed, largely nuclear protein in healthy cells. In disease, aberrant localization and aggregation of TDP-43 protein are found in affected neurons 1 and disease-causing mutations in TDP-43 have been identified in both FTLD and ALS patients (reviewed in 2). Nevertheless, how TDP-43 contributes to disease remains unclear. TDP-43’s relocalization from the nucleus to the cytoplasm in disease affected neurons raises a fundamental, unanswered question: is disease due to a loss of nuclear function, gain of cytoplasmic function, or a combination of the two? Since TDP-43 exhibits nuclear/cytoplasmic shuttling ability, it is likely that TDP-43 has important cytoplasmic functions, as has been described for other nuclear RBPs, such as Sex-lethal 3. Indeed, recent genome-wide studies 4,5 revealed that TDP-43 binding sites are also found in mRNA 3’ UTRs, a key region for cytoplasmic regulation of translation by RBPs. Taken together, available data support the idea that TDP-43 may regulate translation of a subset of mRNAs and suggest that aberrant translational regulation by TDP-43 could play an important role in promoting neurodegeneration and disease. Here I propose to investigate potential cytoplasmic functions of TDP-43 in mRNA-specific translational control in neurons. In my thesis project I aim specifically to:

  1. Identify mRNAs whose translation is regulated by TDP-43 in neuronal cells
  2. Determine which mRNAs are bona fide in vivo translational targets of TDP-43 in mice
  3. Analyze the translational control mechanism used by TDP-43 on its neuronal targets

To achieve these aims I will use a combination of genome-wide and molecular approaches, many of which I have already previously established during my diploma thesis. By first searching for candidates in neuronal cell culture using polysome profiling, I will be able to easily screen for neuronal mRNA targets and rule out false positives. Subsequent focused studies in mouse will allow validation of specific targets in vivo and exploration of the relevance of targets to disease. Through a combination of cell-based assays and cell-free in vitro translation methods, insight into the underlying molecular mechanism will be obtained.

Through this study, I hope to elucidate TDP-43’s effects on translation of specific neuronal mRNAs. I expect my findings to greatly enhance our understanding of TDP-43’s neuronal functions, both in health and disease. Moreover, this approach has the potential to identify new targets for therapeutic development to treat these devastating diseases.




Name Katharine Miller
Geburtsort Wauwatosa, WI, USA
Geburtsdatum 05. April 1984
seit 2011 Doktorandin zum Thema „Molecular biological research of translational control involved in neurological disorders.“ am Duncan Laboratory der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf, Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg
2010 – 2011 Arbeit an der Diplom-/Masterarbeit an der Universitätsklinik Hamburg, Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg, Thema: „Molecular biological research of translational control involved in neurological disorders.“
2008 Bachelor of Arts mit dem Fokus auf „Molecular Biology and Genetics“ an der Northwestern University in Evanston, Illinois
2006 – 2010 Labortechnikerin am Dallos Laboratory an der Northwestern University, School of Communication in Evanston, Illinois, USA
2004-2006 Arbeitsstudie zu „Molecular biological research on protein
interactions in the outer hair cells of mammalian cochlea“ im Dallos Laboratory an der Northwestern University, School of Communication in Evanston, Illinois
2002-2004 Assistentin für die Kollektion und Organisation von Daten zur Kortisonausschüttung als Reaktion auf Stress im Mineka Laboratory an der Northwestern University, Weinberg College of Arts and Sciences in Evanston, Illinois



1. CEACAM16 is associated with the Tectorial Membrane and Deafness Locus DFNA4.
Jing Zheng*, Katharine K. Miller*, Tao Yang, P. Kevin Legan, Richard Goodyear, Guy Richardson, MaryAnn Cheatham, Richard J.H. Smith, Peter Dallos. Proc Natl Acad Sci, U.S A. 2011 Mar 8;108(10):4218-23. Epub 2011 Feb 22
*indicates co-first authorship

2. Interaction Between the Motor Protein Prestin and the Transporter Protein Vapa.
Soma Sengupta*, Katharine K. Miller*, MaryAnn Cheatham, Peter Dallos, Jing Zheng. Biochim Biophys Acta, volume 1803 No. 7. pp 796-804. July 2010.
*indicates co-first authorship

3. Interaction between CFTR and Prestin (SLC26A5).
Kazuaki Homma, Katharine K. Miller, Charles T. Anderson, Soma Sengupta, Guo-Guang Du, Salvador Aguinaga, MaryAnn Cheatham, Peter Dallos, Jing Zheng. Biochim Biophys Acta, volume 1798
No. 6. pp. 1029-40. June 2010.

4. EHD4 and CDH23 Are Interacting Partners in Cochlear Hair Cells.
Soma Sengupta, Manju George, Katharine K. Miller, Khurram Naik, Jonathan Chou, MaryAnn Cheatham, Peter Dallos, Mayumi Naramura, Hamid Band, and Jing Zheng. The
Journal of Biological Chemistry, volume 284 No. 30. pp 20121-20129. 24 July 2009

5. Identifying Components of the Hair-Cell Interactome Involved in Cochlear Amplification.
Jing Zheng, Charles T. Anderson, Katharine K. Miller, MaryAnn Cheatham, Peter Dallos. BMC Genomics, 25 March 2009.



Name Katrin Strecker
Geburtsort Heilbronn-Neckargartach, Deutschland
Geburtsdatum 20. August 1985
seit 10/2010 Promotion bei Prof. Dr. Dr.h.c. Christian Haass am Adolf-Butenandt-Institut und DZNE, Ludwig-Maximilians-Universität München.
09/2009 – 06/2010 Masterarbeit zum Thema „Investigation of the neuronal functions of the kinase S6KII in Drosophila melanogaster” bei Prof. Dr. Thomas Raabe, Note: 1,0.
02/2009 – 06/2009 Praktikum an der Universität Edinburgh/Schottland zum Thema “How do dendritic cells multitask in the face of stimulation by diverse pathogens?”
10/2008 – 07/2010 Aufbaustudium der Biomedizin an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Abschluss: Master of Science (Note: 1,0).
04/2008 – 07/2008 Bachelorarbeit zum Thema: “The impact of differential surface glycosylation on the functions of dendritic cells” bei Prof. Dr. Manfred Lutz, Note: 1,0.
10/2005 – 07/2008 Grundständiges Studium der Biomedizin an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Abschluss: Bachelor of Sciences (Note: 1,6).


PARKIN as a possible link between neurodegeneration and cancer


Mutations in the Parkin gene are responsible for the majority of autosomal recessive parkinsonism. Parkin is an E3 ubiquitin ligase with a wide neuroprotective activity. It can maintain mitochondrial integrity and prevent cell death under various stress conditions. Recently, Parkin has been shown to be implicated in the mitochondrial quality control by inducing the removal of damaged mitochondria via mitophagy.
During the last few years, Parkin has also been linked to cancer, as mutations in the Parkin gene were found in several cancer types. The cancer studies suggest a role of Parkin as a tumor suppresssor gene (TSG). In contrast, studies from PD research demonstrate an anti-apoptotic effect of Parkin under stress conditions. These two observed activities of Parkin – TSG activity on the one side and neuroprotective activity on the other side – led us to ask the question, if common or different pathways are involved in these seemingly opposing activities of Parkin. One possibility might be that the two activities are regulated by different types of ubiquitination of target molecules, as Parkin is known to be an E3 ubiquitin ligase.
The expected results of this project may help to understand mechanisms related to two common disease entities of high medical relevance – neurodegeneration and cancer. Moreover, insight into the function of Parkin could be of interest to develop novel therapeutic strategies for Parkinson’s disease.




Name Maria Patra
Geburtsort Landshut, Deutschland
Geburtsdatum 2. Mai 1986
seit 09/2015 Scientist bei MorphoSys AG
12/2010-07/2015 Doktorandin am Adolf-Butenandt-Institut, Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie, AG Parkinson´s Disease bei PD Dr. Dr. Konstanze Winklhofer (IMPRS-LS PhD Programm)
04/2010-09/2010 Masterarbeit am Institut für Virologie der TU München bei Prof. Dr. Volker Bruss: „Construction and characterization of an RFP-labeled envelope protein of HBV“ (Note: 1,0)
06/2008-08/2008 Bachelorarbeit am Insitut für Virologie der TU München bei PD Dr. Ingo Drexler: „Construction of recombinant MVA for differential antigen expression“ (Note: 1,0)
08/2007-09/2007 Praktikum am Department of Pathology der University of Melbourne zum Thema „β- und γ-Sekretase in der Alzheimer-Erkrankung“
2005-2010 Studium der Biochemie an der TU München


Entwicklung von gentherapeutischen Werkzeugen, welche zielgerichtet neuronale Zellzyklusaktivierung hemmen sollen – ein kritisches Ereignis in der pathologischen Kaskade von neuronalem Zelltod bei der Alzheimerschen Erkrankung


Neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimersche Erkrankung gehören noch immer zu den ganz großen Herausforderungen in der Wissenschaft. Sie stellen eine enorme sozioökonomische Belastung mit einem hohen medizinischen Aufwand dar.

Die Alzheimersche Erkrankung ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des Menschen und zugleich die häufigste Ursache einer Demenzerkrankung im Alter. Die Ursachen dieser schweren Erkrankung sind bis zum heutigen Zeitpunkt noch nicht geklärt und es gibt keine effektive Prävention bzw. Therapiestrategie. Die klinischen Symptome und die Neurodegeneration werden durch die Bildung von extrazellulären senilen Plaques, überwiegend bestehend aus dem Peptid Amyloid-ß (Aß), einem Spaltprodukt des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) hervorgerufen. Neben den Plaques stellen die neurofibrillären Bündel oder auch Tangles das zweite Charakteristikum dar. Hauptbestandteil der Tangles ist das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau.

Diese pathologischen Strukturen führen u.a. zu einem Absterben umliegender Neuronen. Noch vor jeder fibrillären Ablagerung, sind lösliche molekulare Aggregate des Amyloid-ß (z. B. Dimere und Oligomere) wahrscheinliche Auslöser von pathologische Kaskaden, die zu neurodegenerativen Prozessen führen. Bei der Alzheimerschen Krankheit und anderen neurodegenerativen Prozessen wird in der Literatur beschrieben, dass die Neuronen eine verstärkte Expression von Zellzyklus-Proteinen (Cyklin-abhängige Kinasen (CDKs), Cycline, Proliferationsmarker, Cdk-Inhibitoren (CDKis)) aufweisen. Das ist ein Hinweis für einen Wiedereintritt der differenzierten Neuronen in den Zellzyklus, dieser kann jedoch nicht vollständig durchlaufen werden und es kommt zur Apoptose. Vermutlich treiben verschieden mitogene Faktoren eine Aktivierung von Signaltransduktionskaskaden an, verbunden mit einer Störung der Zellzyklusaktivierung. Es wurde bereits beschrieben, dass auch Amyloid-ß Oligomere mögliche Auslöser für einen Wiedereintritt der Neuronen in den Zellzyklus sein können und somit diese an neuronalen Zelltod beteiligt sind. Die Kontrolle des Zellzykluses erfolgt durch Cyclin-abhängigen Kinasen, die wichtige Funktionen in den einzelnen Zellzyklus-Phasen einnehmen. Zudem erfolgt die Regulation der CDK/Cyclin-Aktivität über eine Reihe von Phosphorylierungs- oder Dephosphorylierungsereignissen und durch die Wirkung von CDK-Inhibitoren. Diese Inhibitoren binden und hemmen den Cdk-Cyclin-Komplex. Es ist bekannt, dass Cyklin-abhängige Kinasen wie CDK4, CDK6 und CDK1 an pathologischen Phosphorylierungsprozessen beteilligt sind und die CDK4 auch eine wichtige Rolle bei der Induktion von neuronaler Apoptose spielt. Das Konzept dieses Projektes basiert auf der Hemmung des Wiedereintritts der Neuronen in den Zellzyklus durch eine Runterregulierung der CDK1-, CDK4- & CDK6- Aktivität mittels transgener Expression ihrer physiologischen Inhibitoren. Es wurde bereits durch transgene Ansätze gezeigt, dass die gezielte Überexpression von p16INK4a in in vivo Modellen der Neurodegeneration, neuroprotektive Effekte erzielt. Unser Ziel in diesem Projekt ist es, ein neues gentherapeutisches Werkzeug zu entwickeln, welches eine sichere, langanhaltende, neuronspezifische und regulierbare Transgenexpression mit neuroprotektiven Hintergrund garantiert. Als Basis für das Genshuttlesystem sollen nicht integrierende lentivirale Vektoren verwendet werden. Die zellspezifische Expression der CDKis werden unter Kontrolle eines neuronspezifischen Promotors stehen. Der Vektor kann je nach Expressionslevel des Transgens weiter modifiziert werden. Ist eine Erhöhung der Expression erforderlich, so kann eine verstärkte Promotoraktivität z. B. über Fusion mit einem CMV- (Cytomegalievirus) Enhancer (Hybrid-Promoter) oder Einbau des WPRE (woodchuck hepatitis virus posttranscriptional regulatory element) erreicht werden. Die Regulierung der Transgenexpression soll durch das Tet-on/off-System gesteuert werden. Die Blut-Hirnschranke stellt eine bedeutende Hürde für eine vektorvermittelte Gentherapie in das Gehirn dar. Diese Hürde soll u.a. mittels convection-enhanced-delivery (CED) überwunden werden. Die neuentwickelten Vektoren, sollen in verschiedenen transgenen Mäusen mit amyloid-ß Pathology getestet und dabei die CDK4 und CDK6 Aktivität spezifisch in Neuronen reguliert werden. Die Effekte dieser gentherapeutischen Anwendung sollen u.a. im Hypocampus und im Neocortex mittels verschiedenen Markern (neuronal, microglia, astrolglia) quantifiziert und analysiert werden.




Name Pia Glöckner
Geburtsort Schkeuditz, Deutschland
Geburtsdatum 31.Juli 1980
seit 09/2007 Wissenschaftliche Mitarbeiterin bei Prof. T. Arendt am Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung der Universität Leipzig
11/2006-12/2006 Praktikum an der Zhejiang Universität in Hangzhou/China
01/2006-08/2006 Wissenschaftliche Mitarbeiterin bei Prof. A. Bader am Biotechnologisch-Biomedizinischem Zentrum der Universität Leipzig
10/1999-10/2005 Studium der Biologie an der Universität Leipzig
Projektarbeit: „Molecular insights into speciation in the Agrilus viridis-complex and the genus Trachys” (Colepotera: Buprestidae)“ bei Prof. M. Schlegel
Diplomarbeit: „Investigation of incorporation with a 3’acyl nucleotide by the Klenow-Fragment of the E.coli- DNA-Polymerase I and preparing a evolutiv method for the improvement of the Polymerase-Activity” bei Prof. M. Schlegel



Rohn S., Suttkus A., Glöckner P., Arendt T., Ueberham U.: Antibody-coupled polyethylenimine conjugates can specifically deliver p16INK4a DNA into neuronal cells and protect neurons from neurodegeneration. in preparation

Pavlica S., Schmitmeier S., Glöckner P., Pisconeri A., Peinemann F., Krohn K., Siegmundschulz M., Laera S., Favia P., De Bartolo L., Bader A.: Effect of native and NH(3) plasmafunctionalized polymeric membranes on the gene expression profiles of primary hepatocytes. J Tissue Eng Regen Med. 2011 Jul 13. doi: 10.1002/term.453.

Diekmann S., Glöckner P., Bader A.: The influence of different cultivation conditions on the metabolic functionality of encapsulated primary hepatocytes. Int J Artif Organs. 30(3), 192-8, 2007.

Bernhard D., Fritzsch G., Glöckner P., Wurst C.: “Molecular insights into speciation in the Agrilus viridis-complex and the genus Trachys” (Colepotera: Buprestidae) Eur. J. Entomol. 102(4), 599-605, 2005.


Untersuchung von mit frontotemporaler Demenz assoziierter Risikofaktoren


Frontotemporale lobare Degeneration (FTLD) ist die zweithäufigste Ursache von Demenz bei Menschen unter 65 Jahren. Die Krankheit äußert sich u.a. in einer Veränderung der Persönlichkeit und des zwischenmenschlichen Verhaltens und wird durch einen fortschreitenden Verlust der Neuronen im frontalen und temporalen Kortex charakterisiert.
FTLD-TDP, die größte Untergruppe von FTLD, weist Ubiquitin-immunreaktive neuronale cytoplasmatische oder nukleäre Einschlüsse auf, die als Hauptkomponente das TAR DNA-Bindeprotein-43 (TDP-43) enthalten.
• Identifikation von Arzneimitteln, welche die Expression von Progranulin erhöhen und somit dem Haploinsuffizienz-Phänotyp von FTLD-Patienten mit Progranulin-Mutationen entgegenwirken
• Charakterisierung des Risikofaktors TMEM106B und Untersuchung des Zusammenhangs zwischen TMEM106B und Progranulin in FTLD



Name Christina Lang
Geburtsort Landsberg am Lech
Geburtsdatum 28. Oktober 1983
seit 09/2010 Graduiertenprogramm „Neurodegenerative Disease Research“ im SFB 596, LMU München, Promotion bei Prof. Dr. Christian Haass und Dr. Anja Capell, Adolf-Butenandt Institut und DZNE, München
10/2009- 05/2010 Masterarbeit bei PD Birgit Luber, Institut für Molekulare Pathologie, Technische Universität München
02/2009 – 07/2009 Auslandssemester an der Victoria University of Wellington, Neuseeland; DAAD-Stipendium und TUM-Stipendium
10/2007 – 05/2010 Masterstudium der Molekularen Biotechnologie, Technische Universität München; Abschluss: Master of Science (Note: 1,2)
08/2008 – 09/2009 freiwilliges Industriepraktikum bei Roche Diagnostics, Penzberg
10/2004 – 09/2007 Bachelorstudium der Molekularen Biotechnologie, Technische Universität München, Abschluss: Bachelor of Science (Note: 1,5)



Die Blut-Hirn-Schranke und Morbus Alzheimer


Morbus Alzheimer (AD, „Alzheimer’s disease“) ist eine neurodegenerative Erkrankung und tritt vorwiegend im Alter auf. AD ist durch eine Abnahme der Gehirn- und Gedächtnisleistung gekennzeichnet und wird durch den Verlust von Neuronen, neurofibrillären Versteifungen und extrazellulären Ablagerungen des Amyloid-β (Aβ) Peptids zu senilen Plaques in betroffenen Gehirnregionen charakterisiert. Bis heute wird eine zentrale Rolle des Aβ1-42 Peptids bei der Alzheimer Pathogenese angenommen. Bisher wurden viele Bemühungen für die Elimination des Peptids unternommen, einer ist der Transport über die Blut-Hirn-Schranke (BBB, „blood brain barrier“). Die BBB grenzt das zirkulierende Blut vom Gehirn ab und spielt dabei eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns. Desweiteren ist sie essentiell für die Versorgung des Gehirns mit Nährstoffen und verhindert den Transport vieler toxischer, aber auch therapeutischer Substanzen. Am Aufbau der Blut-Hirn-Schranke sind Endothelzellen, die feste Zell-Zell-Verbindungen (sogenannte „Tight Junctions“), sowie Astrozyten und Perizyten beteiligt. Die Endothelzellen exprimieren eine Vielzahl von spezialisierten Transportern und Rezeptoren, die für die Nährstoffversorgung des Gehirns wichtig sind. Bis heute wurden auch verschiedene Proteine identifiziert, die am Transport von Aβ Peptiden über die BBB beteiligt sind. Eines dieser Proteine ist das P-Glycoprotein (P-gp). P-gp ist ein ATP-abhängiger Transporter, der u.a. eine große Rolle bei der Elimination von Medikamenten aus dem Gehirn spielt. In einem Teilprojekt soll die Rolle von P-gp am Transport von Aβ über die BBB detaillierter untersucht werden, um weitere mögliche Ansätze für die Behandlung von AD zu entwickeln. Neben der Eliminierung von Aβ aus dem Gehirn ist ein weiterer Ansatz die Veränderung der Aβ1-42 Produktion im Gehirn. 2001 wurde gezeigt, dass NSAIDs (nichtsteroidalen Antirheumatika, „non steroidal anti inflammatory drugs“) die Aktivität der -Sekretase modulieren und selektiv die Produktion von Aβ1-42 senken können. Allerdings können diese Substanzen die BBB nicht überwinden. Kürzlich konnte aber gezeigt werden, dass nicht-permeable Substanzen, die an HSA („human serum albumin“) Nanopartikel gebunden sind, über die BBB transportiert werden können. Mit Hilfe dieser Nanopartikel könnte es möglich sein dass NSAIDs die BBB überwinden und die Produktion von Aβ1-42 in Alzheimer Patienten spezifisch modulieren können.




Name Sabrina Tschickart
Geburtsort Mainz, Deutschland
Geburtsdatum 31. Januar 1984
seit 01/2010 Doktorandin an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Institut für Pathobiochemie in der Arbeitsgruppe „Molekulare Neurodegeneration“ von Prof. Dr. Claus Pietrzik
01/2009 – 09/2009 Diplomarbeit bei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Abteilung ZNS Forschung, Gruppe ZNS Forschung III, Thema: „Untersuchungen zur Funktion der PDE9 in neuronalen Systemen“ mit Dr. Cornelia Dorner-Ciossek (Note: 1,1)
08/2007 – 01/2008 Austauschstudentin an der Århus Universität in Dänemark
04/2004 – 09/2009 Studium der Biologie Johannes Gutenberg-Universität Mainz
04/2003 – 03/2004 Freiwilliges Soziales Jahr: Deutsches Rotes Kreuz, Einsatzstelle: DRK Schmerzzentrum Mainz, Tätigkeit im Pflegedienst


Strukturelle und funktionelle Analyse von Signalpeptidpeptidase-ähnlicher (SPPL) Protease-vermittelter Intramembranproteolyse


Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste Form der senilen Demenz und ist charakterisiert durch einen progressiven und irreversiblen Verlust von Erinnerung und kognitiver Leistungsfähigkeit. Charakteristisch für die Erkrankung sind amyloide Plaques und Neurofibrillen in Hirnproben von betroffenen Patienten. Amyloidplaques sind Aggregate der amyloid β-Peptide (Aβ) und die Entstehung dieser löst nach derzeitigem Kenntnisstand eine Kaskade molekularer Ereignisse aus, die letztlich zu neuronalem Zelltod und der klinischen Manifestierung der AK führen. Aβ-Peptide werden durch schrittweise Proteolyse des amyloid precursor proteins (APP) generiert. Zunächst wird APP von der β-secretase BACE hydrolysiert und in einem Schritt werden Aβ-Peptide durch Intramembranprotelyse freigesetzt. Dieser Schritt wird vom so genannten γ-Sekretase-Komplex katalysiert. Preseniline (PS) sind die aktiven Proteine in diesem Komplex und gehören zu einer Familie von Intramembranproteolyse-vermittelnden Aspartylproteasen. Diese tragen ein GxGD-Motiv in ihrem aktiven Zentrum und umfassen außer den Presenilinen auch die Signalpeptidpeptidase (SPP) und SPP-ähnliche Proteasen (SPPLs). Angesichts der Rolle der γ-Sekretase bei der Entstehung der AK stellt diese Proteasefamile ein viel versprechendes therapeutisches Ziel dar. Im Zuge dieser Arbeit soll die atomare Struktur von humanem SPPL3 mittels Röntgenkristallographie aufgeklärt werden. Dies wird Einblicke in katalytische und mechanistische Eigenschaften dieser Proteasefamilie ermöglichen und angesichts der Homologie zu PS wird dies besonders für die Wirkstoffentwicklung von großer Bedeutung sein. Außerdem sollen mittels Mutagenese die Determinanten der Substratselektivität dieser Familie untersucht werden. Sehr auffällig ist außerdem, dass PS, anders als SPP/SPPLs, nicht endoproteolysiert wird und diese Diskrepanz wird experimentell untersucht. Diese Arbeit wird damit Einblicke in die grundsätzlichen Prinzipien der Intramembranproteolyse der GxGD Aspartylproteasen ermöglichen und wird damit zu unserem heutigen Verständnis der anfänglichen molekularen Ereignis der Entstehung von Morbus Alzheimer erheblich beitragen.




Name Matthias Voss
Geburtsort Kiel, Deutschland
Geburtsdatum 09. Dezember 1984
seit 10/2009 Graduiertenprogramm “Protein Dynamics in Health and Disease“ des Elitenetzwerks Bayern
seit 04/2009 Graduiertenprogramm “Neurodegenerative Disease Research“ im SFB 596, Ludwig-Maximilians-Universität München
seit 04/2009 Doktorand/wiss. Mitarbeiter, Prof. Dr. Christian Haass und PD Dr. Regina Fluhrer, Adolf-Butenandt-Institut und DZNE – München
2008-2009 Diplomarbeit, Prof. Dr. Ottmar Janßen, Institut für Immunology, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UK-SH), Campus Kiel, CAU zu Kiel (Note: “ausgezeichnet“/0.7)
2005 – 2009 Diplomstudiengang “Biochemie und Molekularbiologie“, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (Durschnittsnote: “ausgezeichnet“/0.7)



Voss, M., Künzel, U., Higel, F., Kuhn, PH., Colombo, A., Fukumori, A., Haug-Kröper, M., Klier, B., Grammer, G., Seidl, A., Schröder, B., Obst, R., Steiner, H., Lichtenthaler, SF., Haass, C., Fluhrer, R. (2014). Shedding of glycan-modifying enzymes by signal peptide peptidase-like 3 (SPPL3) regulates cellular N-glycosylation. The EMBO Journal.

Lettau, M., Pieper, J., Gerneth, A., Lengl-Janßen, B., Voss, M., Linkermann, A., Schmidt, H., Gelhaus, C., Leippe, M., Kabelitz, D., Janssen, O. The adapter protein Nck: Role of individual SH3 and SH2 binding modules for protein interactions in T lymphocytes. Eingereicht.

Schwarz, N., Pruessmeyer, J., Hess, M.F., Pantaler, E., Windoffer, R., Voss, M., Sarabi, A., Sechi, A., Uhlig, S., Ludwig, A.: Sequential steps of leukocyte recruitment via the transmembrane chemokine CX3CL1. In Revision.

Voss, M.*, Lettau, M.*, Janssen, O. (2009). Identification of SH3 domain interaction partners of human FasL (CD178) by phage display screening. BMC Immunol 10, 53.

Voss, M.*, Lettau, M.*, Janssen, O. (2008). Posttranslational regulation of FasL function. Cell Commun Signal 6, 11.



Untersuchung der Expression von BACE1 während der Entwicklung und im Zusammenhang mit der Alzheimer Pathologie

Die Alzheimer-Erkrankung ist weltweit die häufigste neurodegenerative Erkrankung im Alter und wird durch eine fortschreitende und irreversible Demenz charakterisiert. Frühe Symptome umfassen den Verlust des Kurzzeit-Gedächtnisses sowie subtile Verhaltensänderungen. Im weiteren Verlauf kommt es schließlich zur Beeinträchtigung der Sprache, kontrollierten Bewegung und Wahrnehmung. Histopathologisch manifestiert sich die Krankheit u.a. durch den Verlust von Neuronen und abnormalen Proteinablagerungen im Gehirn von Patienten. Diese Ablagerungen bestehen entweder aus dem Protein Tau, das fibriläre Strukturen innerhalb der Neuronen bildet („tau tangles“), oder aus extrazellulären Aggregaten von Amyloid β Peptiden (Aβ), den so genannten Amyloid Plaques. Aβ Peptide lösen nach heutigem Kenntnisstand eine Kaskade molekularer Ereignisse aus (Amyloid-Kaskade Hypothese), die letztlich zum Tod von Neuronen und den klinisch manifesten Symptomen der Alzheimer-Erkrankung führt. Diese Aβ Peptide entstehen durch eine schrittweise Prozessierung des Amyloid Precursor Protein (APP). In einem ersten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wird APP von dem Enzym β-Secretase (BACE1) geschnitten. Das entstandene Produkt wird daraufhin in einem zweiten Schritt von der γ-Secretase erneut geschnitten, was schließlich zur Freisetzung des Aβ Peptides in den extrazellulären Raum führt. Da BACE1 den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Generierung von Aβ katalysiert, ist dieses Enzym Gegenstand intensiver Forschung und gilt als viel versprechendes Ziel für die Entwicklung von Medikamenten gegen die Alzheimer Erkrankung. In Gehirnen von Alzheimer Patienten wurde eine erhöhte BACE1 Proteinexpression und Aktivität gefunden, welche für die vermehrte Entstehung von Aβ Peptiden verantwortlich gemacht wird. Zwar gibt es Hinweise darauf, dass BACE1 durch Aβ reguliert werden könnte und das BACE1 vor allem in der Nähe von Amyloid Plaques verstärkt vorhanden ist. Jedoch sind die Gründe und die tatsächliche Verteilung der erhöhten BACE1 Expression nach wie vor unbekannt.

Ziel meiner Arbeit ist es, die Regulation von BACE1 im Kontext der Alzheimer Erkrankung zu untersuchen. Dazu werde ich folgende drei Fragenkomplexe bearbeiten.

  1. Korreliert die Expression von BACE1 bzw. dessen Aktivität mit der Menge an Aβ Plaques und dem Fortschritt der Erkrankung? Ist die erhöhte Expression von BACE1 eine Konsequenz der vermehrten Aβ Produktion oder ist sie ein früheres Ereignis in der Alzheimer Pathologie, welche eine verstärkte Aβ Produktion erst ermöglicht?
  2. Wo im Gehirn und in welchem zellulären Kontext ist BACE1 verstärkt vorhanden?
  3. Angesichts der sehr hohen physiologischen BACE1 Expression während der Entwicklung und kurz nach der Geburt: Welche Konsequenzen ergeben sich im Hinblick auf die Generierung und Akkumulation von Aβ während dieser Phase? Wo befinden sich die Zellen mit hoher BACE1 Expression?

Die Untersuchung der BACE1 Regulation während der Entwicklung und im Verlauf der Alzheimer-Krankheit wird somit zu einem besseren Verständnis der frühen molekularen Ereignisse während der Entstehung von Alzheimer beitragen. Diese Erkenntnisse können bei der Entwicklung neuer Interventions- und Behandlungsstrategien von großem Vorteil sein.




Name Daniel Fleck
Geburtsort Stuttgart
Geburtsdatum 13. Juni 1981
seit 2009 Graduiertenprogramm „Neurodegenerative Disease Research“ im SFB 596, LMU München.
seit 2009 Promotion bei Prof. Dr. Haass und Dr. Willem, Adolf-Butenandt Institut und DZNE, München.
2008-2009 Diplomarbeit bei Prof. Dr. Stevanovic, Institut für Zellbiologie und Immunologie, Tübingen und Prof. Dr. Haass, Adolf-Butenandt Institut, München.
2007-2009 Hauptstudium der Biochemie an der Eberhard Karls Universität Tübingen. Abschluss: Diplom Biochemiker.
2006-2007 Industriepraktikum bei F.Hoffmann-La Roche, Pharmaceuticals in Basel.
2005-2006 Praktikumsjahr an den Max Planck Instituten für Biochemie und Neurobiologie in Martinsried.
2002-2004 Grundstudium der Biochemie an der Eberhard Karls Universität Tübingen.


Die Rolle des vaskulären, endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) während Prozessierung des ß- Amyloid- Vorläuferproteins


Die Hypothese, dass zwischen der Entstehung von sporadischen Formen der Alzheimerschen Erkrankung und vaskulären Krankheitsbildern ein kausaler Zusammenhang besteht, wurde schon vor mehr als 10 Jahren postuliert (de la Torre and Mussivand, 1993, de la Torre, 2008, Isingrini et al., 2009). So treten zerebrovaskuläre Veränderungen wie Verdickung der mikrovaskulären Basalmembran, Erweiterung der Gefäße (Vinters et al., 1996, Claudio, 1996; Ellis et al., 1996; Kalaria and Hedera, 1995; Kalaria and Pax, 1995; Mancardi et al., 1980), zerebrale Angiopathie und mikrovaskuläre, endotheliale Degeneration (de la Torre et al., 2002; Kalaria, 2000; Soffer, 2006; Thomas et al., 1996) häufig auch bei Alzheimerpatienten auf. Es gibt eine Reihe von Studien, die belegen, dass zerebrovaskuläre Degenerationen bei Morbus Alzheimer häufig im Zusammenhang mit den β- Amyloid- Ablagerungen zu sehen sind (Attems et al., 2004; Buee et al., 1994, 1997; Fischer et al., 1990; Kalaria, 1998, 2002; Mann et al., 1986; Suter et al., 2002). Aβ kann sowohl die Degeneration von großen Arterien, wie auch die von feinen zerebralen Kapillaren verursachen, was zu einer starken Beeinträchtigung der Hirndurchblutung und der Blut- Hirnschranke führen kann (Kalaria, 2002). Darüber hinaus wurden beschrieben, dass Aβ- Peptide die Angiogenese sowohl in vitro als auch in vivo hemmen (Paris et al., 2004a, b). Paris et al. konnte auch zeigen, dass APP sehr stark in Endothelzellen neuentstehender Gefäße exprimiert wird, und dass Blocker der α-and β- Sekretase zur Hemmung der Angiogenese und des Tumorwachstums führen (Paris et al., 2005). Dies führt zu der Annahme, dass der APP- Metabolismus auch eine Rolle während der Angiogenese spielt. In dem Artikel von Ruiz de Almodovar et al. (2009) wird beschrieben, dass eine Veränderung und Fehlregulation der angiogenen Faktoren zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen, wie auch der Neurodegeneration führen kann.
Eines der wichtigsten angiogenen Faktoren ist der vaskuläre, endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF). Er ist ein hochkonserviertes Heparin- bindendes Protein (Sun and Guo, 2005), der ursprünglich in vaskulären Endothelzellen entdeckt wurde. VEGF induziert die Proliferation und Migration von Endothelzellen, beeinflusst aber auch die Gefäßpermeabilität in vielen Gewebetypen (Ferrara et al., 2003).
Im Vergleich mit gleichaltrigen gesunden Probanden konnte im Gehirn von Alzheimer Patienten intrathekal erhöhte VEGF- Konzentrationen gemessen werden (Kalaria et al., 1998; Tarkowski et al., 2002; Yang et al., 2004). Dabei korrelierte der VEGF- Anstieg mit dem Schweregrad der Erkrankung (Ryu et al., 2009). Die funktionelle und physiologische Bedeutung der VEGF- Erhöhung während der Entstehung und Entwicklung von Morbus Alzheimer bleibt jedoch noch umstritten. Während einige Autoren eine Verbesserung von Morbus Alzheimer durch VEGF und andere angiogene Faktoren zeigen konnten (Vagnucci and Li, 2003, Pogue and Lukiw, 2004; Thirumangalakudi et al., 2006, Desai et al., 2009), gibt es kaum Hinweise auf ein Neovaskularisierung, dafür aber erhebliche zerebrovaskuläre Anomalien und Degenerationen im Gehirn von Alzheimer Erkrankten (Zipser et al., 2007). Im Vergleich mit gesunden Kontrollgruppen konnte bei AD- Patienten nur im Hippokampus eine erhöhte Gefäßdichte durch eine stattfindende Angiogenese entdeckt werden (Desai et al., 2009). Es wird davon ausgegangen, dass die mikrovaskulären Degenerationen bei AD die Folge von Aβ- Ablagerungen in den Gefäßen ist (Schultheiss et al., 2006; Cole and Vassar, 2008). Auf der anderen Seite kann Ischämie und eine Hypofusion die Akkumulation und Spaltung von APP auslösen und somit die β- Amyloid- Ablagerung begünstigen (Bennett et al., 2000; Jendroska et al., 1995). Allerdings sind die Mechanismen, wie diese Erkrankungen die β-Amyloid- Bildung beeinflussen, unbekannt. An einer veränderten Prozessierung von APP ist vermutlich die erhöhte Expression von VEGF, die durch Hypoxie, ischämischen oder hypoglykämischen Stress ausgelöst werden kann, beteiligt (Marti et al., 1998, 2000; Stein et al., 1995; Yancopoulos et al. 2000). Aktuelle Studien zeigen einen Einfluss von VEGF bei der Mikroglia- vermittelten Entzündungsreaktion auf Aβ- Peptide (Ryu et al., 2009). Es wird eine erhöhte Expression des VEGF- Rezeptors Flt-1 im Gehirn von Alzheimer Patienten nachgewiesen. Flt-1 hat chemtotaktische Eigenschaften, wird von Mikrogliazellen exprimiert und kann weitere Mikrogliazellen anlocken. Blocker von Flt-1 führen zu einer eingeschränkten Mobilität der Mikrogliazellen (Ryu et al., 2009). Da vaskuläre Endothelzellen in der Lage sind, APP zu exprimieren und zu sekretieren (Ciallella et al., 1999), kann auch VEGF Einfluss auf die Entstehung und Ablagerung von Aβ haben. Zusammengefasst gibt es zahlreiche Hinweise, die die Hypothese bestärken, dass VEGF zusätzlich zu seinen angiogenen, neuroprotektiven und neurogenen Eigenschaften auch Einfluss auf die APP- Prozessierung und somit auf die Entstehung und das Voranschreiten der Alzheimerschen Erkrankung ausüben kann.



Im Rahmen des Projektes soll untersucht und bewiesen werden, ob die erhöhte VEGFKonzentration bei der Alzheimerschen Erkrankung eine wichtige Rolle bei Prozessierung von dem Amyloid- Vorläuferprotein spielt und somit den Verlauf der Erkrankung beeinflussen kann.
Zur Prüfung dieser Hypothese müssen die folgenden Zielfragen beantwortet werden.

1. Ziel: Gibt es einen Einfluss von VEGF auf den APP- Metabolismus in- vitro?

2. Ziel: Ist dieser Effekt auf die APP- Prozessierung zelltyp-spezifisch?

3. Ziel: Wird der neuronale APP- Metabolismus durch endogen produzierten VEGF
von Hypoxie- gestressten Endothelzellen beeinflusst?

4. Ziel: Kann VEGF die Aggregation und die Fibrillenbildung von β- Amyloid- Peptiden auslösen?

Am Ende des Projektes besteht die Möglichkeit sich ein umfangreiches Bild über die Zusammenhänge der VEGF- Erhöhung und der β- Amyloidgenese im Verlauf der Alzheimerschen Erkrankung zu machen. Diese neuen Erkenntnisse könnten einen Ansatzpunkt darstellen, neue Strategien zu entwickeln, um Morbus Alzheimer durch eine Beeinflussung von VEGF- vermittelten Mechanismen zu behandeln.




Name Susanne Bürger
Geburtsort Halle/Saale, Deutschland
Geburtsdatum 18. Juli 1981
2008-2009 wissenschaftlicher Mitarbeiter (Doktorand) am Paul- Flechsig Institut für Hirnforschung der Universität Leipzig Promotionsthema: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in ßamyloidogenesis, finanziert durch die Alzheimer Forschung Initiative (AFI)
2007 Abschluss als Diplombiologin (Note: 1,6), Friedrich- Schiller Universität, Jena , Thema der Diplomarbeit: „Analyse der Expression der Verdrahtungsmoleküle der Semaphorin-, Neuropilin-, Plexin- Familie während der thalamokortikalen Entwicklung der Maus“ Nachwuchsgruppe Neurogenetik
2002-2006 Studium der Biologie, Friedrich-Schiller-Universität, Jena, Schwerpunkte: Neurowissenschaften, Zoologie, Zellbiologie und Immunbiologie
2000-2002 Magisterstudium (Biologie, Erziehungswissenschaften, Mathematik), Friedrich-Schiller-Universität; Jena



1. Bürger S, Noack M, Kirazov LP, Kirazov EP, Naydenov CL, Kouznetsova E, Yafai Y, Schliebs R. (2009)
Vascular endothelial growth factor (VEGF) affects processing of amyloid precursor protein and ß-amyloidogenesis in brain slice cultures derived from transgenic Tg2576 mouse brain. Int J Dev Neurosci, 27 (6):517-23

1. S. Bürger, M. Noack, E. Kouznetsova, Y. Yafai, L. Kirazov, E. Kirazov, R. Schliebs
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) affects processing of amyloid precursor protein and β-amyloidogenesis in brain slice cultures derived from transgenic Tg2576 mouse brain. 18th European Society for Neurochemistry (ESN), 4th Conference on Advances in Molecular Mechanisms of Neurological Disorders, Leipzig, July 11-14, 2009. Abstract in: J. Neurochem. 110, Suppl. 1, 2009, pp. 40-41

2. S. Bürger, M. Noack, E. Kouznetsova, Y. Yafai, L. Kirazov, E. Kirazov, R. Schliebs (2009)
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) affects processing of amyloid precursor protein and beta-amyloidogenesis in brain slice cultures derived from transgenic Tg2576 mouse brain. Saxon Biotechnology Symposium, May 26, 2009, in Leipzig. Abstract in: Saxon Biotechnology Symposium 2009, Abstracts book (Eds. A.A. Robitzki, M. Blessing, T. Züchner, M. Brand, F. Stewart, A. Beyer, E. Schäffer), Leipzig 2009 (ISBN-Nr. 978-3-00-027884-6), p. 201.

3. S. Bürger, M. Noack, L. Kirazov, E. Kirazov, E. Kouznetsova, R. Schliebs (2008)
Effect of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) on processing of amyloid precursor protein in brain slices and primary cultures derived from transgenic Tg2576 mice. 7th Leipzig Research Festival for Life Sciences, 12. Dezember 2008. Abstract in: 7th Leipzig Research Festival for Life Sciences Abstract Book (J. Thiery, A. Beck-Sickinger, T. Arendt, Hrsg.), Leipzig (ISBN-Nr. 3-9810760-4-4), S. 11.


Zusammenfassung der Promotion “Entstehung von Aβ-Peptiden und deren molekulare Wechselwirkungen bei der Bildung toxischer Oligomere“


Für die Pathogenese der Alzheimer Krankheit sind besonders die hydrophoben Amyloid-β (Aβ)-Peptide mit einer Länge von 42 Aminosäuren verantwortlich. Diese neurotoxischen Peptide werden nach der proteolytischen Spaltung des membranständigen Amyloid Vorläuferproteins (APP) durch die β-Sekretase und folgender sequenzieller Schnitte der γ-Sekretase in den Extrazellulärraum freigesetzt. In den letzten Jahren konnte überzeugend gezeigt werden, dass lösliche, niedere Aβ-Oligomere die Integrität der Synapsen schädigen und für neuronalen Zelltod verantwortlich sind. Aggregate dieser Peptide, sogenannte Plaques, korrelieren hingegen nicht mit den Symptomen der Krankheit.In diesem Promotionsvorhaben sollen zwei Teilprojekte verfolgt werden. Im ersten Teil soll der sequenzielle Schnittmechanismus der γ-Sekretase und die Entstehung von Aβ42-Peptiden als Vorläufer von weiteren verkürzten Formen aufgeklärt werden. Die Untersuchung der Wirkungsweise der γ-Sekretase soll ein besseres Verständnis darüber geben, ob und wie toxische Aβ-Oligomere während und/oder nach der Prozessierung von APP durch die γ-Sekretase entstehen und wie die Freisetzung unterschiedlich langer Peptide aus dem γ-Sekretase-Komplex erfolgt. Im zweiten Teilprojekt sollen die hydrophoben Wechselwirkungen der entstehenden Aβ-Peptide analysiert werden, da deren neurotoxische Wirkung vermutlich durch Interaktionen mit sich selbst, Lipiden und/oder membrangebundenen Rezeptoren vermittelt werden. Die biochemische Untersuchung von Aβ-Aβ bzw. Aβ-Lipid Interaktionen, soll schließlich einen neuen Einblick gewähren, wie diese Peptide die Toxizität gegenüber neuronalen Zellen auf molekularer Ebene vermitteln. Aus den Ergebnissen des Promotionsprojektes sollen letztlich gezielte Ansätze abgeleitet werden, die geeignet sind, die Toxizität von bestimmten Aβ Formen als Ursache der Alzheimerkrankheit zu bekämpfen.




Name Veit Samuel Althoff
Geburtsort Berlin, Deutschland
Geburtsdatum 22. August 1979
seit 08/2008 Beschäftigung als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Chemie und Biochemie der FU-Berlin in der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. G. Multhaup im Bereich der SPR/MALDI-MS Core Facility
2006 – 2008 Studium der Biomedizin an der Universität Würzburg, Abschluss: Master of Science in Biomedizin (Gesamtnote 1,4). Masterarbeit: „Untersuchungen zur Prozessierung des Signalpeptids der Dihydrolipoamid Dehydrogenase“ (Note 1,0)
2002 – 2005 Studium der Biomedizin an der Universität Würzburg, Abschluss: Bachelor of Science in Biomedizin (Gesamtnote 2,6). Bachelorarbeit: „Genotypisierung von SNPs im humanen FZD3-Gen in einem Kollektiv von Schizophrenie-Patienten“ (Note 1,0)


Analysierung der molekularen und zellulären Mechanismen, wodurch HDACS die neuronale Funktion während kognitiver Prozesse und in der Alzheimer Erkrankung beeinflussen


Der Begriff Epigenetik beschreibt vererbare Änderungen in der Genexpression, die nicht durch Modifizierungen der DNA-Sequenz verursacht werden. Die zwei am besten erforschten epigenetischen Phänomene sind die DNA-Methylierung und die Modifizierungen an den endständigen Histonarmen. Die DNA ist in ihrer grundlegensten strukturellen Einheit um acht Histone gewickelt (Dimere aus H2A, H2B, H3 und H4). Die basischen aminoterminalen endständgigen Histonarme können auf verschiedene Weise post-translational modifiziert werden, zum Beispiel acetyliert, methyliert und ubiquitiniert. Dies stellt ein konkretes chemisches Erkennungsmuster dar, welches von Proteinen erkannt wird und an welche sie binden können. Diese Muster bezeichnet man häufig als „Histon-Code“. Acetylierungen an spezifischen Lysinstellen an H3 und H4 führen zu Lockerung der Chromatinstruktur, wodurch die Bindung an DNA-bindende Proteine, zum Beispiel Transkriptionsfaktoren, erleichtert wird. Generell wird Histonacetylierung als die Genexpression verstärkend angesehen. Die Acetylierung von Histonen erfolgt durch Histon-Acetyl-Transferasen (HAT) und Histon-Deacetylasen (HDAC), die Acetylgruppen an die Histonarme anhängen bzw. entfernen. Vor kurzem veröffentliche Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe und von anderen Gruppen zeigen, dass Lernverhalten durch einen epigenetischen Mechanismus gefördert wird und Tieren mit Neurodegeneration den Zugriff auf verloren gegangene Erinnerungen aus dem Langzeitgedächtnis ermöglicht (Fischer, 2007; Alacorn, 2004; Beglopoulos, 2006). Ebenfalls führt eine Inhibierung der HDAC-Aktivität zur Verbesserung der kognitven Fähigkeiten bei Wildtyp-Mäusen (Levenson, 2004). Bis heute ist jedoch nur wenig über die Rolle der HDACs in Neuronen, beim Lernen und der Gedächtnisbildung bekannt. Mit meinem Projekt möchte ich den grundlegenden Mechanismus erforschen, wie epigenetische Prozesse, im besonderen die HDAC-Aktivität, die synaptische Plastizität, Lernen und das Langzeitgedächtnis beeinflussen. Ich bin sehr daran interessiert, herauszufinden, welche der 11 Zink-abhängigen humanen HDACs einen positiven Effekt auf die neuronale Plastizität haben. Ich hoffe, dass mein Projekt weiter zum Verständnis des molekularen Mechanismus, dem die Gedächtnisbildung unterliegt, beiträgt. Dies ist auch bei der Entwicklung neuer Strategien für die Behandlung der Alzheimer Erkrankung von Nutzen.




Name Nambirajan Govindarajan
Geburtsdatum 24.05.1982
Geburtsort Kolkata (Indien)
seit 2007 Promotion im Labor für Altersforschung und kognitive Erkrankungenm European Neuroscience Institute, Göttingen, Arbeitsgruppe von Dr. Amdre Fischer
2003-2005 Masterstudium „Molecular Biology“, International Max Planck Research School, Göttingen
2000-2003 Bachelorstudium Humanbiologie, All India Institute of Medical Sciences, Neu Delhi, Indien



  • Alarcon, J. M., Malleret, G., Touzani, K., Vronskaya, S., Ishii, S., Kandel, E. R., and Barco, A. (2004). Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration. Neuron 42, 947-959.
  • Beglopoulos, V., and Shen, J. (2006). Regulation of CRE-dependent transcription by presenilins: prospects for therapy of Alzheimer’s disease. Trends in Pharmacological Sciences 27, 33-41.
  • Fischer, A., Sananbenesi, F., Pang, P. T., Lu, B., and Tsai, L. H. (2005). Opposing roles of transient and prolonged expression of p25 in synaptic plasticity and hippocampus-dependent memory. Neuron 48, 825-838.
  • Levenson, J. M., O’Riordan, K. J., Brown, K. D., Trinh, M. A., Molfese, D. L., and Sweatt, J. D. (2004). Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus. J Biol Chem 279, 40545-40559.

Zusammenfassung der Arbeit


Die Alzheimer Erkrankung ist die häufigste Form von Demenz bei älteren Menschen. Die Hauptkomponente der amyloiden Plaques im Gehirn von Alzheimer Patienten sind die Aβ Peptide, welche durch die Aktivität der g-Sekretase in den extrazellulären Raum gelangen. Die g-Sekretase ist ein multimerer Komplex von hohem Molekulargewicht und besteht aus den Untereinheiten Präsenilin (PS), Nicastrin, anterior pharynx-defective phenotype 1 (Aph1) und PS enhancer 2 (Pen2). In einer vorausgehenden Arbeit wurde ein Qualitätskontrollmechanismus für den Zusammenbau der g-Sekretase vorgeschlagen. Dieser Mechanismus basiert auf Retentionssignalen, welche die isolierten Untereinheiten und Zwischenformen des Zusammenbaus im endoplasmatischen Retikulum (ER) halten. Diese Signale werden im korrekt assemblierten Komplex inaktiviert und die g-Sekretase wird an die Plasmamembran und in die Endosomen transportiert, wo sie aktiv ist. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Belege für die vorgeschlagene Qualitätskontrolle beim Zusammenbau der g-Sekretase zu finden. Der erste Schritt dieser Arbeit war die Identifizierung von ER Retentionssignalen in den verschiedenen Untereinheiten der g-Sekretase. Durch die Anwendung von Reporterproteinen konnten zwei neuartige ER Retentionssignale identifiziert werden, welche in der Transmembrandomäne (TMD) 4 von PS1 und der TMD1 von Pen2 liegen. Beide Signale basieren auf polaren Aminosäuren im hydrophoben Umfeld einer TMD. Das Signal in der Pen2-TMD1 trägt außerdem zur Stabilität von Pen2 bei. Die Mutagenese der zwei bekannten Retentionssignale in PS1 (TMD4 und TMD9) führte nicht zum Export von PS1 aus dem ER. Daher ist zu vermuten, dass es weitere Signale in PS1 gibt, entweder in den verbleibenden 7 TMD oder in den zytoplasmatischen Bereichen von PS1.
Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit zielte auf die Identifizierung von Komponenten, welche die TMD-basierte ER Retention vermitteln. Retention in the ER 1 (Rer1) wurde als ein Protein identifiziert, das zur ER Retention von Pen2, jedoch nicht von PS1, beiträgt. Pen2 ist das erste bekannte Substrat von Rer1 in Säugetierzellen wobei Rer1 mit Pen2 durch die Bindung an die Pen2-TMD1 interagiert. Die Unabhängigkeit des Signals in der PS1-TMD4 von Rer1 impliziert, dass es weitere bisher unbekannte Mechanismen gibt, welche zur TMD-basierten ER Retention beitragen. Als Drittes wurde ein Mechanismus aufgeklärt, durch welchen ER Retentionssignale in der assemblierten g-Sekretase inaktiviert werden. Ergebnisse von uns und anderen zeigten bereits, dass die Pen2-TMD1 und die PS1-TMD4 notwendig für die Interaktion von PS1 und Pen2 sind. Dementsprechend sind beide TMD bifunktional, da sie sowohl zu einer Protein-Protein Interaktion als auch zur ER Retention beitragen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Protein-Protein Interaktion zu einer Maskierung und somit zur Inaktivierung der Retentionssignale in beiden TMD führt. Auf diese Art und Weise sind beide Funktionen der TMD aneinander gekoppelt. Diese Kopplung kann von der ER Qualitätskontrolle genutzt werden, um den Prozess des Zusammenbaus der g-Sekretase zu überwachen. Höchstwahrscheinlich kann dieser Mechanismus für andere multimere Proteine wie Ionenkanäle und Rezeptoren an der Plasmamembran verallgemeinert werden.
Darüber hinaus wurde hier gezeigt, dass die stabile überexpression der PS1-TMD4 den beschriebenen Qualitätskontrollmechanismus stört und somit den Zusammenbau der g-Sekretase verhindert. Diese Beobachtung hebt die Rolle der TMD der g-Sekretase nochmals hervor. Zudem eröffnet sie eine Möglichkeit zur pharmakologischen Beeinflussung der g-Sekretase über ihre TMD, welche genutzt werden könnte, um dieses wichtige Enzym bei pathologischen Zuständen zu inhibieren.




Zusammenfassung der Promotion “Zum Verständnis der Rolle von Rer1 beim Zusammenbau der g-Sekretase“

Die g-Sekretase ist ein Proteinkomplex mit großem Molekulargewicht bestehend aus den 4 Untereinheiten Presenilin (PS), Nicastrin, Aph1 und Pen2. Der fertige g-Sekretasekomplex zeigt die Aktivität einer Protease und spaltet verschiedene Substrate wie das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) innerhalb ihrer Transmembrandomänen. Dadurch vermittelt die g-Sekretase den letzten Schritt in der Produktion des Amyloid-b-Peptides (Ab). Ab ist die Hauptkomponente der Amyloidplaques in den Gehirnen von Alzheimer Patienten.

Der g-Sekretasekomplex assembliert sich im endoplasmatischen Retikulum (ER) und wird anschließend zu den Orten der g-Sekretaseaktivität transportiert. Eine Qualitätskontrolle stellt sicher, dass nur vollständig und korrekt assemblierte g-Sekretase das ER verlässt. Nach unserer Hypothese liegen diesem Mechanismus ER-Retentionssignale zu Grunde, welche die nicht-assemblierten Untereinheiten im ER zurückhalten. Durch den Zusammenbau des Komplexes werden diese Signale maskiert und der Komplex interagiert nicht länger mit Proteinen, welche die ER-Retention vermitteln. Wir haben bereits in den Untereinheiten PS1 und Pen2 ER-Retentionssignale identifiziert, welche innerhalb der Transmembranbereiche der Proteine liegen. Des Weiteren haben wir das Protein Rer1 identifiziert, dass die ER-Retention der Untereinheit Pen2 über eine Transmembrandomäneninteraktion vermittelt. Deshalb vermuten wir, dass Rer1 durch seine Interaktion mit Pen2 einen Einfluss auf den Zusammenbau der g-Sekretase hat. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir den molekularen Mechanismus des Zusammenbaus des g-Sekretase näher untersuchen. Insbesondere wollen wir die Rolle von Rer1 bei diesem Prozess aufklären. Es wird ein siRNA Screen durchgeführt, um Interaktionspartner der transmembranbasierten Retention zu identifizieren. Zu diesem Zweck werden wir Reporterproteine verwenden, welche Rer1-abhängig im ER zurückgehalten werden. Die Lokalisation dieser Reporterproteine dient als Sensor für die Integrität der Rer1-basierten Qualitätskontrolle. Zellen, die diese Reporterproteine stabil exprimieren, werden mit einer siRNA-Bank transfiziert. Anschließend wird die Lokalisation der Reporterproteine über High Content Mikroskopie analysiert. Zusätzlich werden wir nach direkten Interaktionspartnern von Rer1 suchen. Dazu werden wir einen auf einer humanen Gehirn-cDNA-Bank basierenden Hefe-Zwei-Hybrid-Screen durchführen. Es ist wahrscheinlich, dass wir in den beschriebenen Screens Proteine identifizieren, welche den Qualitätskontrollmechanismus für die g-Sekretase beeinflussen. Diese Proteine werden dann näher untersucht, um ihre exakte Funktion beim Zusammenbau der g-Sekretase aufzuklären.




Name Matthias Faßler
Geburtsort Jena
Geburtsdatum 28.10.1980
seit 2005 Doktorand bei Dr. Christoph Kaether, AG Membrantransport, Fritz-Lipmann-Institut Jena
2002-2003 Tutor, FSU Jena
2002-2005 Studium der Biochemie und Molekularbiologie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena, Wahlpflichtfach molekulare Medizin, Abschluss als Diplom-Biochemiker/ Molekularbiologe, Note 1,3



Kaether, C., Scheuermann, J., Fassler, M., Zilow, S., Shirotani, K., Valkova, C., Novak, B., Kacmar, S., Steiner, H. and Haass, C. (2007) Endoplasmic reticulum retention of the gamma-secretase complex component Pen2 by Rer1. EMBO Rep, 8, 743-748.



Name Martin Siepmann
Geburtsort Münster
Geburtsdatum 08.05.1977
seit 2005 Doktorand, Molekulare Zellbiologie AG Prof. Dr. Jochen Walter, Universität Bonn
2003/2004 Diplomarbeit “Funktionale Analyse der mittleren Domäne von Hsp90 mit molekularbiologischen und biochemischen Methoden”, Protein Folding Group AG Dr. Wolfgang Obermann, Genetisches Institut, Universität Bonn
1998-2004 Studium der Diplombiologie an den Universitäten Darmstadt und Bonn


Molekulare Mechanismen der Neprilysin Regulation


Die Akkumulation des Amyloid ß-Peptides (Aß) ist eines der beiden typischen neuropathologischen Merkmale der Alzheimer´schen Erkrankung. Aß entsteht bei der proteolytischen Prozessierung des Amyloid Vorläuferproteins (ßAPP) durch zwei spezifische membrangebundene Proteasen. Allerdings wird die Aß Menge im Gehirn nicht nur durch die Aktivität der Proteasen festgelegt, die an der Produktion von Aß beteiligt sind, sondern auch durch Enzyme, die Aß abbauen können. Unter ihnen spielen vor allem Zink-Metalloproteasen eine große Rolle, wie zum Beispiel das Insulin abbauende Enzym IDE, die Endothelin-konvertierenden Enzyme ECE-1 und -2 und das Typ II Membran Protein Neprilysin (NEP). So konnte gezeigt werden, dass eine Erhöhung der NEP Expression bzw. der NEP Aktivität einen verstärkten Abbau von Aß und eine Verringerung der Aß Ablagerungen zur Folge hat. Im Rahmen dieser Doktorarbeit sollen die molekularen Mechanismen identifiziert werden, die den subzellulären Transport und die Aktivität von NEP regulieren. Mit Hilfe von biochemischen und zellbiologischen Methoden soll vor allem die Rolle der NEP Phosphorylierung untersucht werden. In ersten Untersuchungen, konnte gezeigt werden, dass NEP sowohl in vitro, als auch in vivo phosphoryliert wird. In den folgenden Untersuchungen werde ich mich vor allem auf die Charakterisierung des zugrunde liegenden Signalweges, der darin mitwirkenden Proteinkinasen und der Bestimmung der NEP Phosphorylierungsstelle konzentrieren. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass der Somatostatinsignalweg die NEP Aktivität und Lokalisation beeinflussen kann. Hier wird zu untersuchen sein, ob die NEP Phosphorylierung an diesem Prozess beteiligt ist. Die Ergebnisse dieses Promotionsprojektes sollten neue Einblicke in die molekulare Regulation und den Aß Abbau durch NEP geben, so dass eventuell neue therapeutische Ansätze gefunden werden können, die zu einer Reduzierung der Aß Menge und somit auch der Aß Ablagerungen im Gehirn führen würden.




1. Hawle P, Siepmann M, Harst A, Siderius M, Reusch HP, Obermann WM. The middle domain of Hsp90 acts as a discriminator between different types of client proteins. Mol Cell Biol. 2006 Nov;26(22):8385-95
2. Siepmann M, Kumar S, Mayer G, Walter J. Phosphorylation of Neprilysin by Casein Kinase 2 inhibits interaction with PTEN and increases insulin-dependent signaling via Akt. J Biol Chem. (in revision)

1. Siepmann M., Kumar S., Walter J.: “Analysis of Neprilysin Phosphorylation” 8th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Disease (AD/PD) Salzburg (15.03.2007)
2. Siepmann M., Kumar S., Walter J.: “Analysis of Neprilysin Phosphorylation” 8th Gathering of German-International Alzheimer’s Researchers, Eibsee Meeting (30.10.2009)


Rolle von Parkin in Stress-Signalwegen


Die Parkinson-Erkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Krankheit nach der Alzheimer-Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch einen weit gehend selektiven und progressiven Verlust von dopa- minergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta. In den letzten Jahren konnten mehrere monogen erbliche Formen der Parkinson-Erkrankung identifiziert werden. Über die Ursachen der sporadischen Parkinson-Erkrankung ist noch wenig bekannt; die Aufklärung der Funktion Parkinson-assoziierter Gene lässt auf Einblicke in die Pathomechanismen der Parkinson-Erkrankung hoffen. Parkin nimmt unter den Parkinson-assoziierten Genen eine besondere Stellung ein, da Mutationen im Parkin-Gen für die Mehrzahl der autosomal rezessiven Fälle verantwortlich gemacht werden. Das Parkin-Gen codiert ein 465 Aminosäure langes Protein mit einer Ubiquitin-ähnlichen Domäne (UBL) am N-Terminus und einer RBR- Domäne mit zwei RING-Finger-Motiven nahe des C-Terminus. Das Vorhandensein der RBR-Domäne deutet darauf hin, dass Parkin eine E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität besitzt. Es wurden bisher mehrere mögliche Substrate von Parkin beschrieben, allerdings konnten diese bislang nicht zum Verständnis der physiologischen Funktion von Parkin beitragen. In verschiedenen Modellsystemen konnte eine neuroprotektive Wirkung von Parkin gegenüber verschiedenen Stressoren beobachtet werden, darunter oxidativer Stress, mitochondrialer Stress und ER (Endoplasma- tisches Retikulum) -Stress. In meinem PhD-Projekt möchte ich mich mit dem Mechanismus der zytoprotektiven Aktivität von Parkin beschäftigen. Das Ziel meiner Arbeit ist es, die Regulation der Aktivität von Parkin zu verstehen und Signalwege zu identifizieren, welche die zytoprotektiven Eigenschaften von Parkin vermitteln. Interessanterweise kann Parkin Neuronen sowohl vor mitochondrialem als auch vor ER-Stress schützen. Beide Organellen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von pro- und anti-apoptotischen Signalwegen nach zellulärem Stress. Daher stellt sich die Frage, ob Parkin eine Rolle im interorganellen Crosstalk zwischen Mitochondrium und ER spielt. Einblicke in die physiologische Funktion von Parkin und die Identifizierung von Signalwegen, die von Parkin beeinflusst werden, können als Basis für die Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien dienen, die das Voranschreiten der Parkinson-Erkrankung aufhalten oder verlangsamen können.




Name Lena Bouman
Geburtsort Heidelberg
Geburtsdatum 18.01.1979
seit 2005 Promotion in der Arbeitsgruppe von PD Dr. K.F. Winkelhofer am Adolf-Butenandt-Insitut, Ludwig-Maximilians-Universität, München
2003-2004 Diplomarbeit in der Arbeitsgruppe von Prof. J. Darnell an der Rockefeller University, New York, USA (Betreuer: M. Henrikson, PhD)
2001-2004 Hauptstudium der Biologie an der Eberhard-Kalrs-Universität Tübingen
2000-2001 Erasmusaufenthalt an der Université XI, Frankreich
1998-2001 Grundstudium der Biologie an der Phillips-Universität Marburg


Mechanismen des Proteinabbaus bei Demenzen


In Deutschland leben derzeit über eine Million Menschen, die an einer Demenz erkrankt sind. Nach Schätzungen der World Health Organisation sind Demenzen wie z. B. die Alzheimer´sche Erkrankung die vierthäufigste Todesursache bei Personen über dem 60. Lebensjahr. Es ist bisher unklar, welche die genauen Ursachen für die Entstehung einer Demenz sind. Es wird jedoch angenommen, dass alle Demenzen einen gemeinsamen Entstehungsmechanismus aufweisen. Eine Schlüsselrolle bei einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen spielt dabei die Akkumulation von fehlgefaltetem Protein. Die Akkumulation von fehlgefaltetem Protein ist ein dynamischer Prozess, der in einer Störung des Gleichgewichts zwischen Proteinsynthese und -abbau resultiert. Das Ergebnis ist eine Proteinaggregation in den Zellen, die als Ursache für eine darauf folgende Demenz angesehen wird. Die familiäre Enzephalopathie mit Neuroserpineinschlüssen (FENIB) ist eine erbliche Erkrankung des Gehirns, die schon in frühen Stadien des Lebens zu Demenz führt. Ein Protein, das dem Neuroserpin sehr ähnlich ist, findet sich im Fadenwurm Caenorhabditis elegans (C. elegans). Durch Veränderung des natürlicherweise vorkommenden Proteins, ist es möglich die Erkrankung im Wurm nachzustellen und mit bestimmten Methoden zu untersuchen. Im lebenden Wurm können gezielt einzelne Proteine abgeschaltet werden und somit bestimmte Signalwege, die mit dem Protein interagieren, aufgeklärt werden. Ebenso ist es möglich, im lebenden Organismus Substanzen zu testen, die den Beginn der Erkrankung verhindern oder verzögern sollen. Das Ziel meiner Doktorarbeit ist es Signalwege zu finden, die im Abbau von aggregiertem Protein eine Rolle spielen. Hierfür haben wir ein C. elegans basiertes Modell generiert, in dem aggregationsanfällige Mutanten mit einem Fluoreszenzprotein gekoppelt sind. Dies erlaubt uns im lebenden Organismus Gene zu analysieren und Substanzen in einem hohen Durchsatz zu testen. Die erzielten Ergebnisse können dann auf ein Zellkultursystem und auf ein bereits etabliertes Mausmodell übertragen werden. Daten aus diesen Studien werden dazu beitragen neue Mechanismen des Proteinabbaus bei Demenzen aufzuklären.




Name Sascha Norbert Lange
Geburtsort Hamburg
Geburtsdatum 20.11.1976
seit 07.2018 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Tarrytown, New York, USA
Senior Manager Clinical Affairs
08.2014 – 06.2018 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Marburg
Head of Clinical Affairs HE2 T1 (Hemostasis Evaluation 2 Team 1)
03.2013 – 12.2013 Euroimmun Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck
Scientific Editor/Medical Writer im Produktmanagement/Marketing
10.2011 – 02.2013 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, III. Medizinische Klilnik und Poliklinik, Hamburg
06.2011 Promotion, Dr. rer. nat. (magna cum laude)
Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
07.2006 – 09.2011 Universität Köln, Institut für Genetik, Köln
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Neuropathologie,
Leitung: Prof. Dr. med. Markus Glatzel
Promotionsstudent und PostDoc
11.2005 – 06.2006 Interdisziplinäre Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Leitung: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Axel R. Zander
Wissenschaftlicher Mitarbeiter
2004 – 2005 Diplomarbeit am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg, Institut für Molekulare Neuropathobiologie Leitung: Prof. Dr. med. Dr. rer.nat. Thomas J. Jentsch
Thema: „Analyse von (konditionalen) Kalium-Chlorid- Kotransporter (KCC) Knockout-Mäusen“
2004 Diplomprüfungen Biochemie
Abschluss: Diplom-Biochemiker (Note: 1,6)
10.2000 – 08.2005 Studium Biochemie/Molekularbiologie, Universität Hamburg


Zur Publikation von Sascha Lange (PDF-Dokument, 5.2 MB)


Molekulare Mechanismen der spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3)


Die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist eine der häufigsten Ataxien und wird autosomal dominant vererbt. Sie gehört zu einer Gruppe von mindestens neun Polyglutamin-erkrankungen. Diese werden durch die pathogene Anhäufung der Aminosäure Glutamin in dem jeweiligen Protein hervorgerufen, welches Missfaltung und die anschließende Akkumulation des unlöslichen Proteins verursacht. Bei SCA3 handelt es sich um eine langsam fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, die insbesondere zu einer Atrophie des Zerebellums führt und schwerwiegende Störungen der Koordination, der Motorik sowie der Sprache der betroffenen Patienten auslöst. In den meisten Fällen sind Mutationen im ataxin-3 Gen für die Ausbildung dieser Erbkrankheit verantwortlich. Das Ataxin-3 Protein wirkt als deubiquitylierendes Enzym, jedoch ist die spezifische Funktion innerhalb des Ubiquitin-Proteasom Systems (UPS) unklar. Interessanterweise sind neben SCA3 weitere neurodegenerative Erkrankungen auf Defekte des regulierten Proteinabbaus zurückzuführen. Das Ziel dieser Doktorarbeit ist, mit Hilfe des Modellorganismus Caenorhabditis elegans, Einblicke in die molekularen Mechanismen, die SCA3 zugrunde liegenden, zu gewinnen. Es werden biochemische und genetische Ansätze kombiniert um neue Faktoren zu identifizieren, die an der Pathogenese dieser Polyglutaminerkrankung beteiligt sind. Des Weiteren werden funktionelle in vitro und in vivo Studien dazu beitragen, die physiologische Funktion von Ataxin-3 aufzuklären. Ein Hauptziel des Projekts ist die Etablierung eines Krankheitsmodells. Mit Hilfe darauf aufbauender Komplementationsstudien mit humanem und C. elegans Ataxin-3/ATX-3 können weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Krankheitserregenden Ataxin-3 Mutationen und der Aggregation von Proteinen erzielt werden.




Name Roja Barikbin
Geburtsort Elmshorn
Geburtsdatum 29.08.1979
seit 2007 Doktorarbeit im Bereich des neuronalen Proteinabbaus zum Thema „C. elegans as a modelsystem to analyse Ataxin-3/ATX-3 dependent neurodegeneration“, durchgeführt in der Arbeitsgruppe von Dr. Thorsten Hoppe am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH), Universität Hamburg
seit 2007 Aufbaustudium der Molekularbiologie an der Universität Hamburg
2005/2006 Diplomarbeit im Bereich Neurobiologie zum Thema „Identifizierung von Interaktionspartnern und Funktionen des Proteins Ataxin-3/ATX-3 innerhalb des Ubiquitin-Proteasom-Systems in C. elegans“, durchgeführt in der Arbeitsgruppe von Dr. Thorsten Hoppe am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH), Universität Hamburg
2000-2005 Studium der Biologie an der Universität HamburgHauptfach: HumanbiologieNebenfächer: Angewandte Botanik und Ethnologie


Die Identifizierung von Proteinen, die an die 5`untranslatierte Region von b-Sekretase binden


Die Alzheimer`sche Krankheit ist heute die weltweit häufigste Form der Altersdemenz. Die charakteristischen Merkmale der Alzheimer Krankheit sind das Absterben von Neuronen, Astrogliosis, Amyloid-Ablagerungen und neurofibrilläre Bündel im Gerhirn. Die Amyloid-Ablagerungen oder Amyloid-Plaques bestehen zum Großteil aus dem 40-42 Aminosäure langem Amyloid b-Peptid (Ab), welches durch proteolytische Prozessierung aus dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP) entsteht. Verantwortlich für die Entstehung von Ab sind zwei scherenartige Enzyme, die b-Sekretase (BACE1) und die g-Sekretase. Das scherenartige Enzym a-secretase verhindert dagegen die Bildung von Ab indem es in der Ab-Domäne von APP schneidet. Bei der Analyse von Gehirnen von Alzheimer Patienten konnte gezeigt werden, dass die Proteinexpression der b-Sekretase im Vergleich zu Gehirnen von gesunden Patienten um den Faktor 2,7 ansteigt und somit vermehrt Ab produziert wird. Diese erhöhte b-Sekretase Expression ist allerdings nicht auf eine erhöhte b-Sekretase mRNA Produktion zurückzuführen. Dies deutet daraufhin, dass die Expression der b-Sekretase durch posttranskriptionale Mechanismen reguliert wird. Es wurde gezeigt, dass die 5`untranslierte Region der b-Sekretase die Translation der b-Sekretase mRNA hemmt, aber nicht die Transkription. Eine mögliche Erklärung für diesen Effekt auf die 5`untranslierte Region (5`UTR) von BACE1 sind an die 5`UTR bindende Proteine, die die BACE1 Translation hemmen. Da die Expression der b-Sekretase eine entscheidende Rolle in der Krankheitsentwicklung von Alzheimer spielt, ist das Ziel des Projektes die Regulation der BACE1 Expression besser zu verstehen. Deshalb ist das Ziel meiner Doktorarbeit Proteine zu identifizieren, die an die 5`UTR von BACE1 binden und möglicherweise die Translation der b-Sekretase regulieren. Die Identifizierung und Charakterisierung dieser Proteine soll Erkenntnisse über die Regulation der b-Sekretase Expression auf der translationalen Ebene geben und kann zur Identifikation von Signaltransduktionswegen führen, die bei der Alzheimer`schen Krankheit zu einer erhöhten b-Sekretase Expression führen. Das bessere Verständnis über die Regulation von BACE1 wird möglicherweise neue Strategien für die Medikamentenentwicklung liefern.




Name Sonja Zilow
Geburtsort Heidelberg
Geburtsdatum 30.12.1980
seit 2005 Promotion bei Prof. Haass am Adolf-Butenandt-Institut,
Ludwig-Maximilians Universität, München
2005 Masterarbeit: “Analysis of the role of Rer1 in ER-retention of non-assembled gamma-secretase complex components” am Adolf-Butenandt-Institut, Ludwig-Maximilians Universität, München (AG: Prof. Haass, Dr. Kaether)
2004/2005 Biotechnology, Master of Science an der Fachhochschule für Technik und Gestaltung, Mannheim
2003/2004 Bachelorarbeit: „Analysis of EphA3 expression in zebrafish“ am Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australien (AG: Prof. Boyd, Betreuer: Dr. Stringer)
2000-2004 Biotechnology, Bachelor of Science with Honours an der Fachhochschule für Technik und Gestaltung, Mannheim



Eines der Hauptcharakteristika der Alzheimer Erkrankung sind die so genannten senilen (Amyloid-) Plaques deren Hauptbestandteil das Aβ- Peptid ist. Dieses entsteht durch Spaltung (Prozessierung) des Amyloid- Vorläufer- Proteins (APP), katalysiert durch Sekretasen genannte Enzyme, die ihrer Spezifität gemäß als a-, b- und g- Sekretase bezeichnet werden. Das Ab- Peptid entsteht nur, wenn b- und nachfolgend die g- Sekretase das APP schneiden. Spalten jedoch die a- Sekretase (alternativ zur b- Sekretase) und die g- Sekretase das APP, entsteht kein Ab- Peptid. Die Enzymaktivitäten dieser Sekretasen sind innerhalb der Zelle auf unter- schiedliche Regionen verteilt, sodass der Transport von APP zu diesen Regionen einen unmittelbaren Einfluss auf dessen Prozessierung und die Erzeugung des Ab- Peptides hat. Daher kommt der Erforschung der Transportmechanismen von APP und deren Regulation maßgebliche Bedeutung zu. Bei der Regulation von Transportprozessen in Zellen spielen Proteinmotive eine Rolle, die aus bestimmten Aminosäure-Abfolgen bestehen. In APP ist ein solches Proteinmotiv beschrieben, das wichtig für den korrekten Transport von APP zu sein scheint. Das Protein PAT1a kann an dieses Motiv binden und erhält somit eine mögliche Funktion in diesen Prozessen. Zudem wurde gezeigt, dass es die Prozessierung von APP durch die a- und b- Sekretase stimuliert. Entsprechend wurde in Anwesenheit erhöhter Mengen von PAT1a eine erhöhte Produktion des Ab- Peptides beobachtet. Ein weiteres Protein, RME-6, bindet an PAT1a und stellt somit möglicherweise eine Ver- bindung zur Transportmaschinerie der Zelle her. Im Rahmen meiner Doktorarbeit untersuche ich den Einfluss der beiden Proteine PAT1a und RME-6 auf den Transport und die Sortierung von APP innerhalb der Zelle. Dazu werden einerseits Zelltypen verwandt, die keine Asymmetrie in ihrem Aufbau zeigen (sog. nicht- polarisierte Zellen) und andererseits polarisierte Zellen, wie z. B. Nervenzellen, die als Zellausläufer einerseits Axone und andererseits Dendriten besitzen. Diese Untersuchungen werden Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen des Transports, der Sortierung und der Prozessierung von APP erbringen und somit wesentlich zum Verständnis der zellulären Mechanismen beitragen, die der Entstehung und dem Verlauf der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen.




Name Simone Back
seit 2005 Doktorarbeit in der Forschungsgruppe von Prof. Dr. Dr. h.c. K. Beyreuther am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH), Deutschland

Titel: Die molekularen Grundlagen des subzellulären Transports der Mitglieder der APP-Genfamilie

2004/ 2005 Diplomarbeit in der Forschungsgruppe von Prof. Dr. Dr. h.c. K. Beyreuther am Zentrum für Molekulare Biologie (ZMBH) der Universität Heidelberg Deutschland
Titel: Untersuchungen zur subzellulären Verteilung von APP in Nervenzellen
2004/2005 Biotechnology, Master of Science an der Fachhochschule für Technik und Gestaltung, Mannheim
1999-2005 Biologiestudium mit Abschluss Diplom an der Ruprecht-Karls-Universität in Heidelberg.

Hauptfach: Molekularbiologie, Nebenfächer: Zellbiologie, Zoologie, Abschlussnote: 1,3



Projekt 1:
Obwohl Amyloid-Proteine aus einzigartigen Aminosäuresequenzen bestehen und keines dem anderen gleicht, sind ihre Ultrastruktur und physikochemischen Eigenschaften sehr ähnlich. Ablagerungen von Amyloid-Proteinen im Gehirn werden mit Alzheimer-, Parkinson- und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in Verbindung gebracht. Die Bildung von senilen Plaques und Neurofibrillen ist charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit. Doch Plaques und Neurofibrillen treten auch in über einhundert weiteren verwandten Erkrankungen auf. Ein Ligand, der sich selektiv nur an eine Form dieser amyloiden Läsionen bindet, wäre deshalb von enormem Wert für die Diagnose und Be- handlung der Alzheimer-Krankheit. Die Entwicklung von Imidazo [1,2-a] Pyridinen (sog. IMPYs) als radioaktiven Indikatoren für bild- gebende Verfahren zur Darstellung von Amyloid-Proteinen hat einige vielversprechende Verbindungen geliefert, darunter [123I]IMPY, [18F]FPM-IMPY und zuletzt [11C]MeS-IMPY. Alle diese Verbindungen haben ein schnelles Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke und vor- zügliches Binden an die entsprechenden Proteine gezeigt. In einer Studie zur Struktur-Wirkungs-Beziehung testeten wir über 30 IMPYs an den folgenden Proteinen: Tau-Protein, Ab-Oligomer, Ab1-42 Fibrillen, g-Sekretase, a-Synuclein und Prion-Protein. Darüber hinaus führten wir histochemische Anfärbeversuche mit Plaques und Neuro- fibrillen aus menschlichem post-mortem Hirnpräparaten durch. Dieser einzigartige, parallele Ansatz erlaubt den Vergleich der Bindungs- eigenschaften der Liganden an die jeweiligen Proteine und liefert somit äußerst wichtige Informationen für die Entwicklung eines selektiven Liganden zur Diagnose und Behandlung der Alzheimer- Krankheit.

Projekt 2:
Zum heutigen Zeitpunkt beruht die post-mortem Diagnose der Alzheimer- Krankheit auf der akkuraten Quantifizierung der krankheits- typischen Amyloid-Proteine und Neurofibrillen. Beim Anfärben mit Hämatoxylin und Eosin färben sich die Amyloid-Proteine genauso wie viele andere Proteine. Die den Amyloid-Proteinen zugrunde liegende Struktur erlaubt ver- schiedene Färbetechniken mit deren Hilfe sie sich optisch heraus- heben lassen, wie z. B. das Färben mit Kongorot, Silber, Thioflavin-S sowie mit immunohistochemischen Färbemethoden. Die Nachteile dieser Methoden sind die unspezifische Bindung an Proteine, Schwankungen in der Färbung, Gewebeschädigung und der Zeit- aufwand für die Versuche. Wir entwickeln mehrere neue histochemische Farbstoffe, die selektiv entweder Amyloid-Proteine oder Neurofibrillen unter einem Fluor- eszenzmikroskop sichtbar machen. Da diese Moleküle darüber hinaus Lipinskis „Rule of Five“ erfüllen, also mit hoher Wahr- scheinlichkeit die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, sind sie sowohl für die in vitro- als auch die in vivo-Beobachtung von Amyloid- Proteinen und Neurofibrillen geeignet.




Name Ali Taghavi
Geburtsdatum 03.09.1980
seit 2006 Promotionsstudent der Medizinalchemie ; TUD, Darmstadt
2004/2005 M.Sc in Medizinalchemie; KTH, Stockholm.
2003/2004 M.Sc in Organischer Chemie ; Ecole Polytechnique, Paris.
1998-2003 B.Sc Chemische Technologie ; KTH, Stockholm.