Neurodegenerative Erkrankungen sind durch die abnorme Ansammlung einer begrenzten Anzahl von Proteinen im zentralen Nervensystem gekennzeichnet. Zu diesen Proteinen gehören Tau, Amyloid-Beta, Alpha-Synuclein und TDP-43. Mutationen in den Genen, die für jedes dieser Proteine kodieren, führen zur Assemblierung und zur Vererbung der Krankheit, was auf eine kausale Rolle hinweist. Die Assemblierung beginnt an krankheitsspezifischen Stellen im Gehirn und breitet sich dann über Jahre hinweg auf zusammenhängende Regionen im ZNS aus, was zu charakteristischen Mustern der Neurodegeneration und klinischen Erscheinungen führt. Man geht davon aus, dass die Assemblierung zur Neurodegeneration beiträgt, indem sie eine toxische Funktion erlangt und möglicherweise unter bestimmten Umständen auch eine Funktion verliert. Die Mechanismen der Bildung, des Fortschreitens und der Toxizität der Assemblierung sind jedoch unklar. Ein molekulares Verständnis dieser Mechanismen könnte zu erfolgreichen Strategien für die Frühdiagnose und wirksame Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen führen, die es derzeit noch nicht gibt.

Mit Unterstützung des Alzheimer-Forschungspreises der Hans und Ilse Breuer Stiftung möchte Benjamin Ryskeldi-Falcon die molekularen Strukturen des assemblierten TDP-43 aus gespendeten Gehirnen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) untersuchen. Der Zusammenbau von TDP-43 liegt fast allen Fällen der Motoneuronenkrankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und etwa der Hälfte der Fälle von Frontotemporaler Demenz (FTLD) zugrunde, der dritthäufigsten neurodegenerativen Erkrankung nach der Alzheimer- und der Parkinsonschen Krankheit. Darüber hinaus scheint die TDP-43-Assemblierung für bis zu einem Viertel der Fälle von Alzheimer-Krankheit im Spätstadium verantwortlich zu sein, ein Zustand, der als limbisch-prädominante altersbedingte TDP-43-Enzephalopathie (LATE) bezeichnet wird. In etwa der Hälfte der Fälle von Alzheimer tritt die TDP-43-Assemblierung zusammen mit der Tau- und Amyloid-Beta-Assemblierung auf und führt zu schwereren Krankheitsverläufen. Kürzlich hat Benjamin Ryskeldi-Falcon die Strukturen von zusammengebautem TDP-43 von Patienten mit ALS und FTLD bestimmt, wobei sich herausstellte, dass TDP-43 eine Art fadenförmiges Gebilde, Amyloid genannt, mit einer besonderen Struktur bildet. Die Strukturen von assembliertem TDP-43 bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen sind jedoch nicht bekannt. Diese Strukturen werden die Erforschung der molekularen Mechanismen der TDP-43-Assemblierung leiten und direkt in die Entwicklung von diagnostischen und therapeutischen Wirkstoffen einfließen, die auf assembliertes TDP-43 abzielen.

Benjamin Ryskeldi-Falcon wurde in Edinburgh (Vereinigtes Königreich) geboren und absolvierte einen Bachelor of Science in Humangenetik am University College London. Er schloss sein Studium bei Michel Goedert am MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB) ab und promovierte 2016 in Molekularbiologie an der University of Cambridge. Von 2016 bis 2019 arbeitete er als Postdoc mit Michel Goedert und Sjors Scheres am LMB, wo er an der Bestimmung der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) Strukturen von zusammengebautem Tau bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Frontotemporaler Demenz (FTD) und chronisch traumatischer Enzephalopathie (CTE) mitarbeitete. Seit Oktober 2019 leitet Benjamin eine Forschungsgruppe am LMB, die sich mit den molekularen Mechanismen des Proteinaufbaus bei neurodegenerativen Erkrankungen beschäftigt. Für seine Forschung wurde er 2019 mit dem Alzheimer’s Research UK Rising Star Award ausgezeichnet und 2022 in das European Molecular Biology Organisation (EMBO) Young Investigator Programme gewählt.

Das Potential für die Risikoreduktion und Prävention von Demenz gilt als sehr groß. Hierfür werden insbesondere veränderbare Risikofaktoren, die nachweislich mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine Demenzerkrankung im Alter zusammenhängen, in den Blick genommen. Aktuell sind folgende Faktoren anerkannt: geringe Bildung in der frühen Lebensphase; Hörverlust, Schädel-Hirn-Trauma, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, übermäßiger Alkoholkonsum in der Lebensmitte; Diabetes mellitus, Depression, Bewegungsmangel, Rauchen, soziale Isolation und Belastung durch Luftverschmutzung in der späteren Lebensphase. Wäre man in der Lage, diese zwölf Risikofaktoren zu eliminieren, ließen sich mindestens 40% aller Demenzerkrankungen verhindern. Die Evidenz zu modifizierbaren Risikofaktoren stammt zum Großteil aus epidemiologischer Forschung, die auf langjährigen Beobachtungstudien basiert. Internationale Studien bemühen sich fortlaufend um die Identifizierung weiterer Risikofaktoren. Vermehrt untersuchen Interventionsstudien, ob sich durch die gezielte Modifikation solcher Faktoren, kognitiver Abbau und das Demenzrisiko reduzieren lassen. Typischerweise erproben die so genannten Multikomponenten-Studien die Wirksamkeit komplexer Lebensstilinterventionen (Simultanprogramme zur Förderung der körperlichen, kognitiven und sozialen Aktivität, Ernährungsberatung, mentale Verfassung, Management von Blutdruck und Diabetes) bei Personen mit erhöhtem Demenzrisiko und/oder in präklinischen oder prodromalen Demenzstadien. Die Ergebnisse sind bisher gemischt, deuten, wenn überhaupt, kleine Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei bestimmten Personengruppen an. Das hat verschiedene methodische Gründe, wirft aber vor allem die Frage auf, wie Demenzprävention am besten angegangen werden kann, um Potentiale maximal auszuschöpfen. Darum dreht sich die derzeitige Forschung von Susanne Röhr, die mit dem Alzheimer-Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer Stiftung maßgeblich unterstützt wird. Zentral ist hierbei die Annahme, dass neben Möglichkeiten der Verhaltensprävention, sprich der Förderung eines gesunden Lebensstils, die Chancen durch Verhältnisprävention stärker in den Vordergrund rücken müssen. Erste Studien von Susanne Röhr mit Daten der Leipziger LIFE-Erwachsenenstudie weisen auf die Bedeutung sozialer Determinanten für die Gehirngesundheit hin. Vor allem strukturelle Determinanten (z. B. Bildung, Arbeit und Einkommen, Zugang zur Gesundheitsversorgung, Krankenversicherung, Lebensräume und -umwelten) hängen eng mit Ungleichheiten in der Gesundheit zusammen und tragen dazu bei, wer in welchem Alter ein Demenzsyndrom entwickelt. Es bedarf daher der Erforschung und Entwicklung von gesundheitspolitischen Strategien, die die Verhältnisprävention priorisieren und darauf abzielen, gerechte und nachhaltige Lebensbedingungen zu schaffen, die Zugang und Entscheidungen für gesunde Lebensstile ermöglichen – das käme, im Gegensatz zu umrissenen Multikomponenten-Programmen, nicht nur Einzelpersonen, sondern der Gesellschaft über Generationen hinweg zugute.

Lebenslauf

Susanne Röhr wurde 1981 in Rochlitz geboren. Sie studierte zunächst Journalistik an der Universität Leipzig, durchlief ein Volontariat bei der Rheinischen Post und war u.a. für die Freie Presse und den MDR tätig. Anschließend erlangte sie einen Bachelor-Abschluss (Universität Leipzig) und Master-Abschluss (Technische Universität Chemnitz) in Psychologie, und promovierte 2017 am Institut für Sozialmedizin, Arbeitsmedizin und Public Health (ISAP), Universität Leipzig, zu frühen kognitiven Symptomen bei präklinischer Demenz. Von 2018 bis 2020 leitete Susanne Röhr die Forschungsgruppe „Epidemiology & Population Brain Health“ am ISAP, die u.a. Alterskohortenstudien (z.B. AgeCoDe / AgeQualiDe) und Interventionsstudien (z.B. AgeWell.de, Sanadak) durchführte. Weitere Stationen waren ein Postdoktorandenaufenthalt an der UNSW Sydney, Australien, 2018, und am Trinity College Dublin, Irland, 2020-2021. Susanne Röhr ist lebenslanger Atlantic Fellow for Brain Health Equity am Global Brain Health Institute (Trinity College Dublin / UC San Francisco) und Atlantic Institute (Oxford). Sie legte 2021 ihre Habilitation im Gebiet Epidemiologie und Public Health an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig ab zu Ansätzen der Demenzprävention. 2022 nahm Susanne Röhr eine Berufung auf eine Forschungsprofessur an der Massey University in Neuseeland an, wo sie bevölkerungsbasierte Studien zu Kognition und Altersgesundheit ausbaut.

Ein bekanntes pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit sind neurofibrilläre Bündel, die das Protein Tau enthalten. Tau-Aggregate bilden sich zuerst in einigen wenigen Nervenzellen, von wo aus sie sich in andere Gehirnregionen ausbreiten. Wir nehmen an, dass der Prozess der Tau-Oligomerisierung letztlich zur neuronalen Funktionsstörung und den typischen Symptomen der Alzheimer-Demenz führt. Ein weiteres Protein, das sich bei bis zu 50% der Alzheimer-Patienten im Gehirn ablagert und dadurch in seiner Funktion gestört wird, ist das TDP-43-Protein. Dieses Protein spielt bekanntermaßen eine wichtige pathologische Rolle bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Frontotemporalen Demenz und Amyotrophen Lateralsklerose. Alzheimer-Patienten mit Tau- und TDP-43-Aggregaten zeigen eine schwerwiegendere Gehirnschrumpfung und einen stärkeren kognitiven Verfall als Patienten mit nur Tau-Ablagerungen, was auf einen wichtigen Beitrag von TDP-43 zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit hindeutet. Wie TDP-43-Ablagerungen in der Alzheimer-Krankheit entstehen und ob sich TDP-43 und Tau gegenseitig in ihrer Pathologie beeinflussen, ist derzeit jedoch unbekannt. Finanziell unterstützt durch den Alzheimer-Forschungspreis 2021 möchten wir mittels Reagenzglas- (in vitro) und Zellexperimenten untersuchen, ob Tau und TDP-43 wechselseitig ihre Aggregation und Ausbreitung von Zelle zu Zelle beeinflussen. Ebenfalls möchten wir untersuchen, welche der beiden Pathologien bei Alzheimer-Patienten zuerst auftritt und wie TDP-43-Aggregate von Nervenzellen aufgenommen werden. Diese Forschung wird uns dabei helfen, die molekularen Grundlagen der TDP-43- und Tau-Dysfunktion in der Alzheimer-Krankheit besser zu verstehen und neue mechanistische Einblicke in die Alzheimer-Demenz und verwandte Demenzerkrankungen zu gewinnen. Ein Verständnis der molekularen Krankheitsmechanismen ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung neuer Ansätze zur Prävention, Diagnose und Behandlung dieser bislang unheilbaren Demenzerkrankungen.

Lebenslauf

Dorothee Dormann wurde in Schorndorf geboren und studierte Biochemie an der Eberhard Karls-Universität Tübingen. Anschließend promovierte sie an der Rockefeller University in New York, wo sie 2007 ihren Ph.D. auf dem Gebiet der Zellbiologie/Immunologie erhielt. Von 2007 – 2013 erforschte sie als Postdoktorandin im Labor von Christian Haass (Adolf-Butenandt-Institut, LMU München) die molekularen Ursachen der TDP-43- und FUS-Dysfunktion in der Amyotrophen Lateralsklerose und Frontotemporalen Demenz. Von 2014 – 2021 leitete sie eine unabhängige Emmy Noether-Nachwuchsgruppe am Biomedizinischen Zentrum der LMU München. Seit April 2021 ist Dorothee Dormann Heisenberg-Professorin für Molekulare Zellbiologie an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz und Adjunct Director am Institut für Molekulare Biologie (IMB). Ihr Forschungsschwerpunkt liegt auf den molekularen Mechanismen der Protein-Mislokalisation and -Aggregation bei neurodegenerativen Erkrankungen. Für ihre Forschung wurde sie bereits mit dem Heinz Maier-Leibnitz-Preis der DFG (2014) und dem Paul Ehrlich und Ludwig Darmstädter-Nachwuchspreis (2019) ausgezeichnet. Dorothee Dormann ist verheiratet und hat zwei Kinder.

Henne Holstege, Assistant Professor at the Amsterdam UMC.

Warum leiden manche Menschen mit 70 Jahren an Demenzsymptomen, während andere über 100 Jahre alt werden, ohne Anzeichen eines kognitiven Rückgangs? Ein extremes Beispiel ist Frau van Andel-Schipper: Sie erreichte 115 Jahre ohne eine Spur von Demenz. Ihre Mutter wurde ebenfalls 100 Jahre alt, und ihr Verstand war bis zum Tag ihres Todes ebenfalls scharf. Tatsächlich haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass das Erreichen eines extremen Alters mit aufrechterhaltener kognitiver Gesundheit in manchen Familien anzutreffen ist. Ich fand das so faszinierend, dass ich mich daran machte, die genetischen Faktoren zu untersuchen, die eine Rolle spielen, um der Demenz zu entkommen. Frau van Andel war nur eine Person. Um herauszufinden, wie es möglich ist, ein extremes Alter ohne Demenz zu erreichen, müssen mehr Personen wie sie untersucht werden, die extrem alt und kognitiv gesund sind. Aus diesem Grund habe ich 2013 die über 100-jährige Kohorte kognitiv gesunder Hundertjähriger eingerichtet. Dadurch haben wir jetzt Daten von mehr als 400 gesunden Hundertjährigen gesammelt. Zuerst müssen wir bestimmen, wie gut das Gehirn der über 100 funktioniert. Dazu besuchen wir die Hundertjährigen und testen ihre Gehirnfunktion mit neuropsychologischen Tests. Wir testen, ob die Hundertjährigen noch planen, begründen oder rechnen können und ob die Gedächtnisfunktionen noch richtig funktionieren. Wir untersuchen auch das Blut der Teilnehmer. Etwa ein Drittel der über 100-Jährigen ist bereit, nach ihrem Tod ihr Gehirn zu spenden. Aus dem Blut isolieren wir DNA und auch die Zellen des Immunsystems. Immer mehr Studien zeigen, dass das Immunsystem eine Rolle beim Entstehen von Demenz spielt. Unsere Ergebnisse zeigen in der Tat, dass die genetischen Risikofaktoren, die mit dem Ausbruch von Demenz verbunden sind, häufig an der Funktion des Immunsystems beteiligt sind. Ein Teil unserer Studien befasst sich mit der Verwendung von genetischem Material und den Blutzellen der Hundertjährigen, um besser zu verstehen, wie sich ihr Immunsystem von Menschen unterscheidet, die an Demenz leiden. Unsere Gene bestimmen, ob wir groß oder klein werden, ob jemand blondes oder schwarzes Haar, braune oder grüne Augen hat. Die Anfälligkeit für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit liegt aber auch bei etwa 60-80%, die von unseren Genen definiert werden. Wir können dies zu unserem Vorteil nutzen: Wir können mithilfe der Genetik vorhersagen, wer schließlich eine Demenz entwickeln wird, bevor sich die Krankheit manifestiert. Dies ermöglicht die Anwendung einer individuellen Behandlung, bevor die Krankheit dem Gehirn Schaden zugefügt hat. Wenn wir herausfinden können, wie die Gene der Hundertjährigen an der Aufrechterhaltung ihrer Gehirngesundheit beteiligt sind, können wir möglicherweise die Funktion dieser Gene nachahmen, indem wir ein Medikament gegen Demenz entwickeln, das dasselbe erreicht. Auf diese Weise können wir von den Hundertjährigen lernen, wie man die Gesundheit des menschlichen Gehirns erhält. In den hundertjährigen Genomen betrachten wir die genetischen „Anomalien“, die jemanden daran hindern, Demenz zu entwickeln. In unserer Studie untersuchen wir die Extreme. Im Gegensatz dazu ist bekannt, dass mehrere erbliche Anomalien das Demenzrisiko verursachen oder erhöhen. Beispielsweise verursachen einige genetische Störungen einen Aufbau von Amyloid-Beta-Protein im Gehirn, und Träger einer solchen genetischen Störung entwickeln mit ziemlicher Sicherheit die Alzheimer-Krankheit. Die Identifizierung dieser risikobehafteten Gene ist ebenfalls Teil unserer Studie. Wir führen jetzt einen internationalen Versuch durch, bei dem mehr als 50.000 Genome von Personen mit oder ohne Alzheimer-Krankheit untersucht werden. Kürzlich haben wir festgestellt, dass bestimmte Anomalien innerhalb neuer Gene auch an der Entwicklung von Demenz beteiligt sein können. Während mein eigenes Fachwissen direkt auf den genetischen Hintergründen des kognitiven Rückgangs und seiner Flucht beruht, hängt ein Großteil unserer Forschung von langfristigen Kooperationen mit anderen Forschern mit anderen Fachkenntnissen sowohl innerhalb als auch außerhalb des Amsterdamer UMC sowie mit Forschern im Ausland ab. Mir ist klar, dass wir nur mit diesen gemeinsamen Anstrengungen maximale Einnahmen aus den Daten und Biomaterialien erzielen können, die wir im Rahmen der über 100-jährigen Studie sammeln. Es ist ein wahres Privileg, mit so vielen inspirierten Menschen mit unterschiedlichem Fachwissen zusammenzuarbeiten. Solche Kooperationen, insbesondere mit menschlichem Material, können nur möglich sein, wenn wir sicherstellen, dass internationale Forschungsabkommen eingehalten werden. Um diese nationalen und internationalen Kooperationen fortzusetzen, möchte ich die Unterstützung des Alzheimer-Forschungspreises 2020 von Hans und Ilse nutzen Breuer-Stiftung. Ich hoffe, dass unsere Studien über die Genetik der gesunden Hundertjährigen, ihr Immunsystem und ihr Gehirn uns lehren können, wie ein menschliches Gehirn bis ins hohe Alter gesund bleiben und zu einer Zukunft beitragen kann, in der weit weniger Menschen schrecklich leiden werden Symptome durch Demenz.

Lebenslauf

Henne Holstege wurde am 14. November 1975 in Rotterdam (Niederlande) geboren. Sie studierte Chemie an der Universität Leiden (Niederlande) und machte 2001 ihren Abschluss. 2002 promovierte sie in der Gruppe von Jos Jonkers am Netherlands Cancer Institute. Seit 2010 arbeitet sie am Amsterdam University Medical Center im Bereich Clinical Genetics und am Alzheimer Center. 2013 startete sie die über 100jährige Studie und ist seit 2015 Assistenzprofessorin am Amsterdamer UMC. Derzeit leitet sie die Abteilung für klinische Genetik, in der die Gruppe die Genomik des Alterns untersucht, wobei der Schwerpunkt auf neurodegenerative Erkrankungen liegt. Henne Holstege ist verheiratet und hat drei Töchter.

Aktuell Zahlen zufolge sind rund 1,7 Millionen Menschen in Deutschland an einer Demenz erkrankt. Damit zählt diese Erkrankung zu einer der am häufigsten vorkommenden Erkrankungen, Tendenz steigend. Hauptsächlich sind hiervon ältere Menschen betroffen und die Situationen in denen sie leben sind sehr unterschiedlich. Dies beruht auf verschiedensten Lebenswegen, Erfahrungen, Begleiterkrankungen, regionalen und weiteren Faktoren.

Das Gesundheitssystem ist im Grunde genommen sehr gut aufgestellt um eine gute Versorgung von Menschen mit Demenz zu gewährleisten. Es gibt, auch im internationalen Vergleich, sehr gute diagnostische Methoden, ein stark ausgeprägtes Netz an niedergelassenen Ärzten, spezialisierten Einrichtungen, diverse Versorgungsangebote etc. Für die Versorgung gibt es Leitlinien, ein breites Beratungsangebot verschiedenster Träger steht zur Verfügung. Dennoch bestehen große Unterschiede in der Versorgung und von einer systematisch, flächendeckend verfügbaren und genutzten, qualitativ hochwertigen Versorgung für alle kann noch nicht gesprochen werden. Diese Erkenntnis beruht auf meiner bisherigen, eigenen Forschung, ist jedoch auch Konsens in der allgemeinen Versorgungslandschaft, was durch die zum Mitte des Jahres 2020 verabschiedeten Nationalen Demenzstrategie dokumentiert ist. Die Bedarfe an Demenz erkrankter Menschen und ihrer Angehörigen bezieht sich in meiner Forschung auf drei große Themenblöcke:

1. Individualisierung der Behandlung und Versorgung an Demenz erkrankter Menschen und ihrer Angehörigen. Während die Krankheit Demenz ein Syndrom ist, ist die Behandlung und Versorgung individuell. Menschen variieren aufgrund von Komorbiditäten (Begleiterkrankungen), manche leben allein andere nicht, manche sind sozial stark eingebunden, Gesundheitsverständnisse unterscheiden sich, Zielsetzungen im Leben etc. Je individueller Behandlung und Versorgung gestaltet ist, so effektiver kann sie sein. Die ist meine Grundüberzeugung und unter diesem Aspekt führe ich wissenschaftliche Wirksamkeits- und Evaluationsstudien durch.

2. Verfügbarkeit, Zugang und Qualität von Versorgung. Dies bezieht sich auf „die andere“ Seite der Versorgung. Im Prinzip ist alles vorhanden, aber nutzen es die Menschen? Was sind förderlich e und hinderliche Bedingungen? Wie z.B. muss ein Angebot in einer ländlichen Gegend ausgestattet sein, damit es genutzt wird? Wie in einem Ballungsgebiet? Es gibt nicht ein Modell für ganz Deutschland.

3. Angehörigenbelastung und –unterstützung. Die meisten Menschen werden zuhause versorgt. Dies ist belastend und häufig leiden die Angehörigen physisch und psyisch. Wie kann das Versorgungssystem verändert werden um diesem zu begegnen, wie kann man das verbessern?

Ein Kerngedanke ist bei meiner Forschung die Partizipation der Beteiligten an der Forschung. Ich möchte Forschung mit Wirksamkeit und Impact/ Einfluss auf die Versorgung betreiben. Hierfür ist es wichtig gemeinsam mit den Betroffenen zu arbeiten. Dies betrifft sowohl Patient*innen, Angehörige aber auch Versorger*innen. Die Bedarfe dieser Gruppe müssen erkannt, analysiert und (falls sie ungedeckt sind) befriedigt werden bzw. in Interventionsmodelle umgesetzt werden. Dies verbessert zum einen die Akzeptanz von Interventionen und erhöht zum anderen die Wahrscheinlichkeit, dass eine nachhaltige Verbesserung eintritt. Diesen partizipativen Ansatz möchte ich mit Hilfe des Alzheimer Forschungspreis2020 der Hans und Ilse-Breuer Stiftung umsetzen. Ich plane eine umfassende Bedarfsanalyse bei niedergelassenen Hausärzt*innen bei der Versorgung von Menschen mit Demenz. Die niedergelassene Hausärzt*in ist meist die erste Ansprechpartner*in von Betroffenen und ihren Angehörigen, kennt diese Patient*innen zumeist über einen langen Zeitraum und hat häufig ein Vertrauensverhältnis aufgebaut. Er steht somit in der ersten Reihe in der Versorgung und kann Konzepte umsetzen. Hierfür ist aber notwendig zu wissen, was die Bedarfe der Ärzt*innen sind, was ihnen in der Versorgung fehlt, wo es Hindernisse/ Barrieren oder aber auch ungenutzte Möglichkeiten gibt. Dies möchte ich mit Hilfe des Preisgeldes erheben, analysieren und dadurch letztlich auch in die Entwicklung weiterer Konzepte integrieren. Ich hoffe, daß eine an den Bedarfen in der Versorgung ausgerichtete Forschung einen nachhaltigen Effekt bei der Umsetzung wissenschaftlicher Erkenntnisse in der Routine hat und diese optimieren kann. Hierdurch profitieren Betroffene, deren Angehörige und deren Versorgende gleichermaßen.

Lebenslauf

Jochen René Thyrian wurde am 12. November 1971 in Euskirchen geboren. Er studierte Psychologie an der Julius Maximilians Universität Würzburg und machte 1999 den Diplom-Abschluss. Seine Diplomarbeit widmete sich dem, Thema Emotionalität nach einer Schädel-Hirn-Verletzung. Zuerst arbeitete er als Neuropsychologie in der Frührehabilitation neurologischer Patienten, bevor er zum Zwecke der Promotion an die Universität Greifswald wechselte. Im Rahmen der Suchtforschung wurde er 2005 zum Dr. rer. med. promoviert. Bereits in der Suchtforschung führte er Interventionsstudien durch, deren Hauptaugenmerk die Wirksamkeit auf Bevölkerungsebene war. So wurde er 2011 an der Universität Greifswald zum Thema Bevölkerungswirksamkeit präventiver Maßnahmen habilitiert und erhielt die venia legendi in Epidemiologie und Sozialmedizin. Seit 2010 forscht er am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen im Bereich interventionelle Versorgungsforschung. Im Rahmen eines tenure track Verfahrens wurde eine AG etabliert, die nach erfolgreicher Evaluation 2018 verstetigt wurde. Er ist kooptiertes Vorstandsmitglied der Deutschen Alzheimer Gesellschaft und in verschiedenen wissenschaftlichen Beiräten tätig. René Thyrian ist glücklich verheiratet und Vater zweier Söhne. Seine Freizeit verbringt er mit der Familie, fährt leidenschaftlich gerne Motorrad und singt als Tenor im Chor.

Direktorin des Institutes für Sozialmedizin, Arbeitsmedizin und Public Health (ISAP) der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig

Steffi G. Riedel-Heller studierte Medizin an der Karl-Marx-Universität Leipzig und Public Health an der Johns Hopkins University in Baltimore, USA. Ihre Habilitation verfasste sie über die Epidemiologie demenzieller Erkrankungen. Von 2004 bis 2010 war sie Professorin für Public Health am Universitätsklinikum Leipzig und ist seit 2010 Professorin für Sozialmedizin am Universitätsklinikum Leipzig. Zudem ist sie gewähltes Mitglied des Fakultätsrat und Senats der Universität Leipzig sowie Vorsitzende des Promotionskomitees der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig. Sie ist Vorstandmitglied der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) sowie Mitglied zahlreicher Fachgesellschaften (u.a. Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie, Deutsche Gesellschaft für Sozialmedizin und Prävention).

Vortrag (PDF-Dokument, 3.3 MB) vom 11. Mai 2019 im StattHaus Offenbach der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
„Geistig fit ins Alter – Was Sie zur Demenzprävention beitragen können“

Forschungsergebnis

Wir interessieren uns für Mechanismen der Zell zu Zell Übertragung von Tau Spezies und ihren Konformationen in Gehirnen unterschiedlicher Stadien Alzheimer-assoziierter neurofibrillärer Veränderungen. Hoch empfindliche Nachweismethoden ermöglichen die Feststellung der Gegenwart transneuronaler Übertragung dieser Tau Spezies noch bevor Aggregate dieser Moleküle in AT8-Immunoreaktionen dargestellt werden können. Die Identifizierung verschiedener Tau Spezies in unterschiedlichen Konformationen können Aufschluss über ihre Pathogenizität und ihren Einfluss auf das mehr oder weniger aggressive Voranschreiten des pathologischen Prozesses geben. Beide Aspekte sollen es ermöglichen herauszufinden, ob Fälle, die gegenwärtig vielfach als “primär altersabhängige, nicht-AD tauopathie” (PART) eingeordnet werden, mit guten Gründen als vom Alzheimer-assoziierten Prozess getrennt betrachtet werden können oder tatsächlich im Kontinuum mit diesem Prozess stehen. Zusätzlich intressieren wir uns für die postnatale Eigenentwicklung der Schicht pre-α (Lamina II) der menschlichen entorhinalen Region und die Auswirkungen des Alzheimer Prozesses auf diese Schicht und den Traktus perforans. Die Schicht pre-α erleidet die ersten in der menschlichen Hirnrinde auftretenden Alzheimer-assoziierten Veränderungen. Zusammen mit der im weiteren Verlauf des Prozesses ebenfalls ergriffenen tiefen Schicht pri-α unterbrechen diese Veränderungen die engen Verbindungen zwischen entorhinaler Region und Hippocampusformation, sowie die beider Gebiete und dem Neokortex. Mit Hilfe des CLARITY Verfahrens hoffen wir, 3-dimensional Bestandteile der prae- und postsynaptischen Verdichtungen an Dendriten von pre-α Neuronen darstellen zu können und so übersichtlich die im Verlauf des Alzheimer assoziierten Prozesses eintretenden Veränderungen der Verbindungen zwischen Neokortex und Allokortex (entorhinale Region und Hippokampus) belegen zu können.

Forschungsergebnis

„Medikamenten-Entwicklung für die Alzheimer Krankheit kann effizienter und sicherer gemacht werden“

An der Alzheimer Krankheit sind in Deutschland über 1 Million Menschen erkrankt. In der Alzheimer Forschung arbeiten wir mit Hochdruck daran, sichere und effiziente Medikamente zur Behandlung der Ursachen dieser Krankheit zu entwickeln. Zielmoleküle zur Medikamenten-Entwicklung sind unter anderem bestimmte Enzyme im Gehirn, die als molekulare Scheren fungieren und das Alzheimer Eiweiß in kleinere Stücke schneiden. Eines dieser Bruchstücke kann Verklumpungen bilden, die die Nervenzellen im Gehirn schädigen und letztlich zur Alzheimer Krankheit führen. Mit Hilfe des Breuer Preises haben wir neue analytische Methoden entwickelt, mit denen wir dann herausgefunden haben, dass diese molekularen Scheren nicht nur das Alzheimer Eiweiß schneiden, sondern auch weitere Eiweiße im Gehirn. Das bedeutet aber, dass eine medikamentöse Hemmung der molekularen Scheren möglicherweise zu unerwünschten Nebenwirkungen führen könnte, da die anderen Eiweiße auch nicht mehr geschnitten werden. Um solche Nebenwirkungen zu verhindern, haben wir herausgefunden, welche der anderen Eiweiße besonders wichtig im Gehirn sind. Nun entwickeln wir diagnostische Nachweismethoden, um genau diese Eiweiße und ihre Bruchstücke in der Gehirnflüssigkeit und im Blut einfach zu messen. Damit wird es künftig möglich sein, für jeden Patienten die geeignete Dosis des Medikaments zu finden, um eine maximale Effizienz bei gleichzeitig minimalen Nebenwirkungen zu erreichen. Zusammenfassend hilft uns der Breuer Preis, die Medikamenten-Entwicklung für die Alzheimer Krankheit effizienter und sicherer zu machen.

Lebenslauf

Stefan F. Lichtenthaler studierte Chemie an den Universitäten Karlsruhe, Montpellier (Frankreich) und Heidelberg. Anschließend promovierte er am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg. Nach einem Postdoktoranden-Aufenthalt an der Harvard-Universität (USA) wurde er Nachwuchsgruppenleiter an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und hat dort für das Fach Biochemie habilitiert. Im Jahr 2009 wurde er Abteilungsleiter am neu gegründeten Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Seit 2012 hat er den Lehrstuhl für Neuroproteomik an der Technischen Universität München (TUM) und dem DZNE München.

Prof. Mikael Simons

Forschungsergebnis

Wir interessieren uns für die Funktion von Phagozyten im Gehirn. Phagozyten sind wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunantwort und für die Vernichtung von eingedrungen Pathogenen, aber auch von körpereigenen Material wie, amyloide Plaques, zuständig. Der Einschluss der Partikel erfolgt über die Bildung von Phagosomen, die nach Aufnahme der Partikel mit speziellen Vesikeln, den Lysosomen, verschmelzen. Um die Funktion dieser Zellen zu untersuchen, injizieren wir ein Toxin in die weiße Substanz des Gehirns, um die Myelinscheide lokal zu schädigen. Das beschädigte Myelin wird dann von Phagozyten in das Innere der Zelle aufgenommen und verdaut. Führt man jedoch dieses Experiment bei älteren Tieren durch findet man eine Anhäufung von unverdauten Resten in der Zelle. Bei den älteren Tieren kommt es in den Phagozyten zu Ablagerungen von Cholesterin in den Lysosomen. Das Cholesterin stammt aus den Myelinscheiden, die zu einem hohen Anteil aus Cholesterin bestehen. Die Anhäufung von Cholesterin löst nach einiger Zeit eine Entzündungsreaktion aus. Zu den Ablagerungen kommt es, weil die Phagozyten nicht in der Lage sind, Choleste­rinmoleküle abzubauen. Das überschüssige Cholesterin muss durch Lipoproteine abtransportiert werden. Im Gehirn wird diese Aufgabe in erster Linie von Apolipo­protein E übernommen. Diese Ergebnisse sind für das Verständnis der Funktion von Phagozyten im Alter relevant.

Lebenslauf

Mikael Simons studierte Medizin in Heidelberg. Mit einer doppelt preisgekrönten Dissertationsschrift über die molekularen Mechanismen der Alzheimer Krankheit, die am Zentrum für molekulare Biologie in Heidelberg entstand, wurde er 1998 promoviert. Als Postdoktorand und Stipendiat der Deutschen Forschungsgemeinschaft arbeitete er am Institut für Neurobiologie der Universität Heidelberg. Von 2000 bis 2004 war er Assistenzarzt an der Neurologischen Universitätsklinik Tübingen. 2004 wurde er Facharzt für Neurologie und habilitierte sich 2005 an der Universität Göttingen. 2007 übernahm er die Leitung der Multiple Sklerose-Ambulanz an der Klinik für Neurologie, Universität Göttingen. 2008 wurde er Gruppenleiter am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin und wurde 2008 mit einer W3-Heisenberg-Professur an die Abteilung für Neurologie der Universität Göttingen berufen.

Professor of Translational Neurobiochemistry, DZNE & Ludwig-Maximilians-Universität München
Gruppenleiter der Helmholtz-Nachwuchsgruppe
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Forschungsergebnis

„Toxizität der Dipeptid-Repeat (DPR) Proteine“

Bei erstaunlich viele Patienten die unter den Erkrankungen Frontotemporaler Demenz (FTD) und Amyotropher Lateralsklerose (ALS) leiden finden sich weitere Betroffene in der Familie. Durch genetische Untersuchungen in diesen Familien konnten zahlreiche ursächliche Mutationen identifiziert werden. Am häufigsten ist eine Mutation in einem kaum charakterisierten Gen mit dem kryptischen NamenC9orf72, die ca. 5-10% aller ALS/FTD Patienten betrifft. Patienten mit dieser Mutation weisen eine massive Verlängerung von mehreren hundert oder sogar tausend Wiederholungen einer (GGGGCC)n Sequenz im nicht-kodierenden Teil desC9orf72 Gens auf. Wir haben entdeckt, dass die verlängerte (GGGGCC)n Sequenz unerwartet in allen Leserahmen in aggregierende Proteine übersetzt wird. Dabei entstehen fünf sogenannte Dipeptid-Repeat (DPR) Proteine (Mori et al, Science 2013), die zahlreiche Ablagerungen in den Nervenzellen der Patienten bilden. Die entscheidenden Fragen sind nun, welche Rolle die DPR Proteine bei der Krankheitsentstehung spielen und wie toxische Effekte medikamentös behandelt werden können. Durch die Unterstützung des Forschungspreises der Hans und Ilse Breuer-Stiftung konnten wir die toxische Wirkung der DPR Proteine in Zellkultur und in Mausmodellen genauer untersuchen. Dabei interessierte uns insbesondere die Verbindung von DPR Proteinen mit den zytoplasmatischen TDP-43 Ablagerungen, weil diese Aggregate auch bei ALS/FTD Patienten ohneC9orf72 Mutation beobachtet werden und vermutlich eine direkte Ursache des Zelltods sind. Wir haben entdeckt, dass DPR Proteine den normalen Import von TDP-43 in den Zellkern stören und so dessen Aggregation im Zytoplasma begünstigen (Khosravi et al., Hum Mol Genet 2017). Weiterhin konnten wir eine Interaktion zwischen zwei der DPR Proteine und Ribosomen sowie anderen RNA-bindenden Proteinen nachweisen. Dadurch wird vermutlich die gesamte zelluläre Translation chronisch gestört und die Neurodegeneration mit ausgelöst (Hartmann et al., Life Sci Alliance 2018). In Zellkultur konnten wir zeigen, dass monoklonale Antikörper die Aggregation und Zell-zu-Zell Übertragung von DPR Proteinen hemmen (Zhou et al., EMBO Mol Med 2017). Jetzt testen wir die Wirksamkeit dieses Therapieansatzes in einem transgenen Mausmodell fürC9orf72 ALS/FTD, dass wir zuvor etabliert und näher charakterisiert haben (Schludi et al., Acta Neuropathol 2017). Mit einem Teil des Preisgeldes haben wir eine 96-Kanal Pipette und andere Geräte zur Hochdurchsatz-Analyse von biologischen Proben angeschafft. So konnten wir ein halb-automatisches Verfahren entwickeln, um in Stammzellen ausC9orf72 Patienten hunderte Medikamente gleichzeitig auf ihre Wirksamkeit zu untersuchen. Zunächst testen wir eine Sammlung bereits für andere Krankheiten zugelassener Medikamente. Sollte sich hierbei ein bereits bekanntes Medikament inC9orf72 Zellen als wirksam erweisen, wäre das ein vielversprechender Therapieansatz mit weniger Hürden für eine baldige klinische Studie in Patienten.

Lebenslauf

Dieter Edbauer studierte Medizin in München (1994-2000). In seiner Promotionsarbeit bei Prof. M. Hallek am Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) beschäftigte er sich mit DNA-Vakzinen gegen Lymphome (1998-2001). Als Arzt im Praktikum (AiP), später als Postdoktorand und dann als wissenschaftlicher Assistent wechselte er ans Adolf-Butenandt-Institut der LMU, wo er mit Prof. C. Haass die biochemischen Mechanismen der Alzheimer Krankheit erforschte (2001-2004). Als Höhepunkt der Arbeit konnte ein Schlüsselenzym der Alzheimerkrankheit, die sogenannte gamma-Sekretase, erstmals molekular definiert werden. Es folgte ein Auslandsaufenthalt am Massachusetts Institute of Technology im Labor von Prof. M. Sheng (2004-2009). Im Mittelpunkt der Arbeit standen Signaltransduktion und Zellbiologie in Neuronen im Zusammenhang mit Alzheimer und dem Fragilen X Syndrom, einer erblichen Form mentaler Retardierung. Im November 2009 kehrte Prof. Edbauer als erster Helmholtz-Nachwuchsgruppenleiter an das neu gegründete DZNE nach München zurück. Hier sollen durch die Analyse der molekularen Mechanismen der synaptischen Fehlfunktion bei Alzheimer neue therapeutische Ansatzpunkte identifiziert werden.