Alzheimer-Forschungspreis

Seit 2006 hat die Hans und Ilse Breuer-Stiftung den mit 100.000 Euro dotierten Alzheimer-Forschungspreis an insgesamt 24 Forscher – einzeln oder an zwei aufgeteilt – vergeben. Er wird Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verliehen, die herausragende Leistungen auf dem Gebiet der Alzheimer-Forschung oder ähnlicher Demenzerkrankungen erbringen. Bis 2017 konnten sich Wissenschaftler für den Alzheimer-Forschungspreis bewerben, seit 2018 hält das Scientific Advisory Board der Stiftung nach Exzellenz Ausschau und nominiert geeignete Kandidatinnen und Kandidaten. Dem Scientific Advisory Board gehören aktuell Dr. Daniel Fleck, Prof. Christian Haass, Prof. Dr. Manuela Neumann, Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera, Prof. Dr. med. Steffi G. Riedel-Heller und Dr. Stacie Weninger an. Gerne können Sie uns auf interessante Projekte oder Forschungsergebnisse im In- und Ausland auf dem Gebiet der Alzheimer-Forschung, der Demenzforschung sowie der Forschung ähnlicher Alterskrankheiten aufmerksam machen.

Preisträger

Erfahren Sie mehr über die Preisträger unseres Alzheimer-Forschungspreises sowie über deren Forschungsprojekte.

Neurodegenerative Erkrankungen sind durch die abnorme Ansammlung einer begrenzten Anzahl von Proteinen im zentralen Nervensystem gekennzeichnet. Zu diesen Proteinen gehören Tau, Amyloid-Beta, Alpha-Synuclein und TDP-43. Mutationen in den Genen, die für jedes dieser Proteine kodieren, führen zur Assemblierung und zur Vererbung der Krankheit, was auf eine kausale Rolle hinweist. Die Assemblierung beginnt an krankheitsspezifischen Stellen im Gehirn und breitet sich dann über Jahre hinweg auf zusammenhängende Regionen im ZNS aus, was zu charakteristischen Mustern der Neurodegeneration und klinischen Erscheinungen führt. Man geht davon aus, dass die Assemblierung zur Neurodegeneration beiträgt, indem sie eine toxische Funktion erlangt und möglicherweise unter bestimmten Umständen auch eine Funktion verliert. Die Mechanismen der Bildung, des Fortschreitens und der Toxizität der Assemblierung sind jedoch unklar. Ein molekulares Verständnis dieser Mechanismen könnte zu erfolgreichen Strategien für die Frühdiagnose und wirksame Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen führen, die es derzeit noch nicht gibt.

Mit Unterstützung des Alzheimer-Forschungspreises der Hans und Ilse Breuer Stiftung möchte Benjamin Ryskeldi-Falcon die molekularen Strukturen des assemblierten TDP-43 aus gespendeten Gehirnen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) untersuchen. Der Zusammenbau von TDP-43 liegt fast allen Fällen der Motoneuronenkrankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und etwa der Hälfte der Fälle von Frontotemporaler Demenz (FTLD) zugrunde, der dritthäufigsten neurodegenerativen Erkrankung nach der Alzheimer- und der Parkinsonschen Krankheit. Darüber hinaus scheint die TDP-43-Assemblierung für bis zu einem Viertel der Fälle von Alzheimer-Krankheit im Spätstadium verantwortlich zu sein, ein Zustand, der als limbisch-prädominante altersbedingte TDP-43-Enzephalopathie (LATE) bezeichnet wird. In etwa der Hälfte der Fälle von Alzheimer tritt die TDP-43-Assemblierung zusammen mit der Tau- und Amyloid-Beta-Assemblierung auf und führt zu schwereren Krankheitsverläufen. Kürzlich hat Benjamin Ryskeldi-Falcon die Strukturen von zusammengebautem TDP-43 von Patienten mit ALS und FTLD bestimmt, wobei sich herausstellte, dass TDP-43 eine Art fadenförmiges Gebilde, Amyloid genannt, mit einer besonderen Struktur bildet. Die Strukturen von assembliertem TDP-43 bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen sind jedoch nicht bekannt. Diese Strukturen werden die Erforschung der molekularen Mechanismen der TDP-43-Assemblierung leiten und direkt in die Entwicklung von diagnostischen und therapeutischen Wirkstoffen einfließen, die auf assembliertes TDP-43 abzielen.

Lebenslauf

Benjamin Ryskeldi-Falcon wurde in Edinburgh (Vereinigtes Königreich) geboren und absolvierte einen Bachelor of Science in Humangenetik am University College London. Er schloss sein Studium bei Michel Goedert am MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB) ab und promovierte 2016 in Molekularbiologie an der University of Cambridge. Von 2016 bis 2019 arbeitete er als Postdoc mit Michel Goedert und Sjors Scheres am LMB, wo er an der Bestimmung der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) Strukturen von zusammengebautem Tau bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Frontotemporaler Demenz (FTD) und chronisch traumatischer Enzephalopathie (CTE) mitarbeitete. Seit Oktober 2019 leitet Benjamin eine Forschungsgruppe am LMB, die sich mit den molekularen Mechanismen des Proteinaufbaus bei neurodegenerativen Erkrankungen beschäftigt. Für seine Forschung wurde er 2019 mit dem Alzheimer’s Research UK Rising Star Award ausgezeichnet und 2022 in das European Molecular Biology Organisation (EMBO) Young Investigator Programme gewählt.

Das Potential für die Risikoreduktion und Prävention von Demenz gilt als sehr groß. Hierfür werden insbesondere veränderbare Risikofaktoren, die nachweislich mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine Demenzerkrankung im Alter zusammenhängen, in den Blick genommen. Aktuell sind folgende Faktoren anerkannt: geringe Bildung in der frühen Lebensphase; Hörverlust, Schädel-Hirn-Trauma, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, übermäßiger Alkoholkonsum in der Lebensmitte; Diabetes mellitus, Depression, Bewegungsmangel, Rauchen, soziale Isolation und Belastung durch Luftverschmutzung in der späteren Lebensphase. Wäre man in der Lage, diese zwölf Risikofaktoren zu eliminieren, ließen sich mindestens 40% aller Demenzerkrankungen verhindern. Die Evidenz zu modifizierbaren Risikofaktoren stammt zum Großteil aus epidemiologischer Forschung, die auf langjährigen Beobachtungstudien basiert. Internationale Studien bemühen sich fortlaufend um die Identifizierung weiterer Risikofaktoren. Vermehrt untersuchen Interventionsstudien, ob sich durch die gezielte Modifikation solcher Faktoren, kognitiver Abbau und das Demenzrisiko reduzieren lassen. Typischerweise erproben die so genannten Multikomponenten-Studien die Wirksamkeit komplexer Lebensstilinterventionen (Simultanprogramme zur Förderung der körperlichen, kognitiven und sozialen Aktivität, Ernährungsberatung, mentale Verfassung, Management von Blutdruck und Diabetes) bei Personen mit erhöhtem Demenzrisiko und/oder in präklinischen oder prodromalen Demenzstadien. Die Ergebnisse sind bisher gemischt, deuten, wenn überhaupt, kleine Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei bestimmten Personengruppen an. Das hat verschiedene methodische Gründe, wirft aber vor allem die Frage auf, wie Demenzprävention am besten angegangen werden kann, um Potentiale maximal auszuschöpfen. Darum dreht sich die derzeitige Forschung von Susanne Röhr, die mit dem Alzheimer-Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer Stiftung maßgeblich unterstützt wird. Zentral ist hierbei die Annahme, dass neben Möglichkeiten der Verhaltensprävention, sprich der Förderung eines gesunden Lebensstils, die Chancen durch Verhältnisprävention stärker in den Vordergrund rücken müssen. Erste Studien von Susanne Röhr mit Daten der Leipziger LIFE-Erwachsenenstudie weisen auf die Bedeutung sozialer Determinanten für die Gehirngesundheit hin. Vor allem strukturelle Determinanten (z. B. Bildung, Arbeit und Einkommen, Zugang zur Gesundheitsversorgung, Krankenversicherung, Lebensräume und -umwelten) hängen eng mit Ungleichheiten in der Gesundheit zusammen und tragen dazu bei, wer in welchem Alter ein Demenzsyndrom entwickelt. Es bedarf daher der Erforschung und Entwicklung von gesundheitspolitischen Strategien, die die Verhältnisprävention priorisieren und darauf abzielen, gerechte und nachhaltige Lebensbedingungen zu schaffen, die Zugang und Entscheidungen für gesunde Lebensstile ermöglichen – das käme, im Gegensatz zu umrissenen Multikomponenten-Programmen, nicht nur Einzelpersonen, sondern der Gesellschaft über Generationen hinweg zugute.

Lebenslauf

Susanne Röhr wurde 1981 in Rochlitz geboren. Sie studierte zunächst Journalistik an der Universität Leipzig, durchlief ein Volontariat bei der Rheinischen Post und war u.a. für die Freie Presse und den MDR tätig. Anschließend erlangte sie einen Bachelor-Abschluss (Universität Leipzig) und Master-Abschluss (Technische Universität Chemnitz) in Psychologie, und promovierte 2017 am Institut für Sozialmedizin, Arbeitsmedizin und Public Health (ISAP), Universität Leipzig, zu frühen kognitiven Symptomen bei präklinischer Demenz. Von 2018 bis 2020 leitete Susanne Röhr die Forschungsgruppe „Epidemiology & Population Brain Health“ am ISAP, die u.a. Alterskohortenstudien (z.B. AgeCoDe / AgeQualiDe) und Interventionsstudien (z.B. AgeWell.de, Sanadak) durchführte. Weitere Stationen waren ein Postdoktorandenaufenthalt an der UNSW Sydney, Australien, 2018, und am Trinity College Dublin, Irland, 2020-2021. Susanne Röhr ist lebenslanger Atlantic Fellow for Brain Health Equity am Global Brain Health Institute (Trinity College Dublin / UC San Francisco) und Atlantic Institute (Oxford). Sie legte 2021 ihre Habilitation im Gebiet Epidemiologie und Public Health an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig ab zu Ansätzen der Demenzprävention. 2022 nahm Susanne Röhr eine Berufung auf eine Forschungsprofessur an der Massey University in Neuseeland an, wo sie bevölkerungsbasierte Studien zu Kognition und Altersgesundheit ausbaut.

Ein bekanntes pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit sind neurofibrilläre Bündel, die das Protein Tau enthalten. Tau-Aggregate bilden sich zuerst in einigen wenigen Nervenzellen, von wo aus sie sich in andere Gehirnregionen ausbreiten. Wir nehmen an, dass der Prozess der Tau-Oligomerisierung letztlich zur neuronalen Funktionsstörung und den typischen Symptomen der Alzheimer-Demenz führt. Ein weiteres Protein, das sich bei bis zu 50% der Alzheimer-Patienten im Gehirn ablagert und dadurch in seiner Funktion gestört wird, ist das TDP-43-Protein. Dieses Protein spielt bekanntermaßen eine wichtige pathologische Rolle bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Frontotemporalen Demenz und Amyotrophen Lateralsklerose. Alzheimer-Patienten mit Tau- und TDP-43-Aggregaten zeigen eine schwerwiegendere Gehirnschrumpfung und einen stärkeren kognitiven Verfall als Patienten mit nur Tau-Ablagerungen, was auf einen wichtigen Beitrag von TDP-43 zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit hindeutet. Wie TDP-43-Ablagerungen in der Alzheimer-Krankheit entstehen und ob sich TDP-43 und Tau gegenseitig in ihrer Pathologie beeinflussen, ist derzeit jedoch unbekannt. Finanziell unterstützt durch den Alzheimer-Forschungspreis 2021 möchten wir mittels Reagenzglas- (in vitro) und Zellexperimenten untersuchen, ob Tau und TDP-43 wechselseitig ihre Aggregation und Ausbreitung von Zelle zu Zelle beeinflussen. Ebenfalls möchten wir untersuchen, welche der beiden Pathologien bei Alzheimer-Patienten zuerst auftritt und wie TDP-43-Aggregate von Nervenzellen aufgenommen werden. Diese Forschung wird uns dabei helfen, die molekularen Grundlagen der TDP-43- und Tau-Dysfunktion in der Alzheimer-Krankheit besser zu verstehen und neue mechanistische Einblicke in die Alzheimer-Demenz und verwandte Demenzerkrankungen zu gewinnen. Ein Verständnis der molekularen Krankheitsmechanismen ist eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung neuer Ansätze zur Prävention, Diagnose und Behandlung dieser bislang unheilbaren Demenzerkrankungen.

Lebenslauf

Dorothee Dormann wurde in Schorndorf geboren und studierte Biochemie an der Eberhard Karls-Universität Tübingen. Anschließend promovierte sie an der Rockefeller University in New York, wo sie 2007 ihren Ph.D. auf dem Gebiet der Zellbiologie/Immunologie erhielt. Von 2007 – 2013 erforschte sie als Postdoktorandin im Labor von Christian Haass (Adolf-Butenandt-Institut, LMU München) die molekularen Ursachen der TDP-43- und FUS-Dysfunktion in der Amyotrophen Lateralsklerose und Frontotemporalen Demenz. Von 2014 – 2021 leitete sie eine unabhängige Emmy Noether-Nachwuchsgruppe am Biomedizinischen Zentrum der LMU München. Seit April 2021 ist Dorothee Dormann Heisenberg-Professorin für Molekulare Zellbiologie an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz und Adjunct Director am Institut für Molekulare Biologie (IMB). Ihr Forschungsschwerpunkt liegt auf den molekularen Mechanismen der Protein-Mislokalisation and -Aggregation bei neurodegenerativen Erkrankungen. Für ihre Forschung wurde sie bereits mit dem Heinz Maier-Leibnitz-Preis der DFG (2014) und dem Paul Ehrlich und Ludwig Darmstädter-Nachwuchspreis (2019) ausgezeichnet. Dorothee Dormann ist verheiratet und hat zwei Kinder.

Henne Holstege, Assistant Professor at the Amsterdam UMC.

Warum leiden manche Menschen mit 70 Jahren an Demenzsymptomen, während andere über 100 Jahre alt werden, ohne Anzeichen eines kognitiven Rückgangs? Ein extremes Beispiel ist Frau van Andel-Schipper: Sie erreichte 115 Jahre ohne eine Spur von Demenz. Ihre Mutter wurde ebenfalls 100 Jahre alt, und ihr Verstand war bis zum Tag ihres Todes ebenfalls scharf. Tatsächlich haben frühere Untersuchungen gezeigt, dass das Erreichen eines extremen Alters mit aufrechterhaltener kognitiver Gesundheit in manchen Familien anzutreffen ist. Ich fand das so faszinierend, dass ich mich daran machte, die genetischen Faktoren zu untersuchen, die eine Rolle spielen, um der Demenz zu entkommen. Frau van Andel war nur eine Person. Um herauszufinden, wie es möglich ist, ein extremes Alter ohne Demenz zu erreichen, müssen mehr Personen wie sie untersucht werden, die extrem alt und kognitiv gesund sind. Aus diesem Grund habe ich 2013 die über 100-jährige Kohorte kognitiv gesunder Hundertjähriger eingerichtet. Dadurch haben wir jetzt Daten von mehr als 400 gesunden Hundertjährigen gesammelt. Zuerst müssen wir bestimmen, wie gut das Gehirn der über 100 funktioniert. Dazu besuchen wir die Hundertjährigen und testen ihre Gehirnfunktion mit neuropsychologischen Tests. Wir testen, ob die Hundertjährigen noch planen, begründen oder rechnen können und ob die Gedächtnisfunktionen noch richtig funktionieren. Wir untersuchen auch das Blut der Teilnehmer. Etwa ein Drittel der über 100-Jährigen ist bereit, nach ihrem Tod ihr Gehirn zu spenden. Aus dem Blut isolieren wir DNA und auch die Zellen des Immunsystems. Immer mehr Studien zeigen, dass das Immunsystem eine Rolle beim Entstehen von Demenz spielt. Unsere Ergebnisse zeigen in der Tat, dass die genetischen Risikofaktoren, die mit dem Ausbruch von Demenz verbunden sind, häufig an der Funktion des Immunsystems beteiligt sind. Ein Teil unserer Studien befasst sich mit der Verwendung von genetischem Material und den Blutzellen der Hundertjährigen, um besser zu verstehen, wie sich ihr Immunsystem von Menschen unterscheidet, die an Demenz leiden. Unsere Gene bestimmen, ob wir groß oder klein werden, ob jemand blondes oder schwarzes Haar, braune oder grüne Augen hat. Die Anfälligkeit für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit liegt aber auch bei etwa 60-80%, die von unseren Genen definiert werden. Wir können dies zu unserem Vorteil nutzen: Wir können mithilfe der Genetik vorhersagen, wer schließlich eine Demenz entwickeln wird, bevor sich die Krankheit manifestiert. Dies ermöglicht die Anwendung einer individuellen Behandlung, bevor die Krankheit dem Gehirn Schaden zugefügt hat. Wenn wir herausfinden können, wie die Gene der Hundertjährigen an der Aufrechterhaltung ihrer Gehirngesundheit beteiligt sind, können wir möglicherweise die Funktion dieser Gene nachahmen, indem wir ein Medikament gegen Demenz entwickeln, das dasselbe erreicht. Auf diese Weise können wir von den Hundertjährigen lernen, wie man die Gesundheit des menschlichen Gehirns erhält. In den hundertjährigen Genomen betrachten wir die genetischen „Anomalien“, die jemanden daran hindern, Demenz zu entwickeln. In unserer Studie untersuchen wir die Extreme. Im Gegensatz dazu ist bekannt, dass mehrere erbliche Anomalien das Demenzrisiko verursachen oder erhöhen. Beispielsweise verursachen einige genetische Störungen einen Aufbau von Amyloid-Beta-Protein im Gehirn, und Träger einer solchen genetischen Störung entwickeln mit ziemlicher Sicherheit die Alzheimer-Krankheit. Die Identifizierung dieser risikobehafteten Gene ist ebenfalls Teil unserer Studie. Wir führen jetzt einen internationalen Versuch durch, bei dem mehr als 50.000 Genome von Personen mit oder ohne Alzheimer-Krankheit untersucht werden. Kürzlich haben wir festgestellt, dass bestimmte Anomalien innerhalb neuer Gene auch an der Entwicklung von Demenz beteiligt sein können. Während mein eigenes Fachwissen direkt auf den genetischen Hintergründen des kognitiven Rückgangs und seiner Flucht beruht, hängt ein Großteil unserer Forschung von langfristigen Kooperationen mit anderen Forschern mit anderen Fachkenntnissen sowohl innerhalb als auch außerhalb des Amsterdamer UMC sowie mit Forschern im Ausland ab. Mir ist klar, dass wir nur mit diesen gemeinsamen Anstrengungen maximale Einnahmen aus den Daten und Biomaterialien erzielen können, die wir im Rahmen der über 100-jährigen Studie sammeln. Es ist ein wahres Privileg, mit so vielen inspirierten Menschen mit unterschiedlichem Fachwissen zusammenzuarbeiten. Solche Kooperationen, insbesondere mit menschlichem Material, können nur möglich sein, wenn wir sicherstellen, dass internationale Forschungsabkommen eingehalten werden. Um diese nationalen und internationalen Kooperationen fortzusetzen, möchte ich die Unterstützung des Alzheimer-Forschungspreises 2020 von Hans und Ilse nutzen Breuer-Stiftung. Ich hoffe, dass unsere Studien über die Genetik der gesunden Hundertjährigen, ihr Immunsystem und ihr Gehirn uns lehren können, wie ein menschliches Gehirn bis ins hohe Alter gesund bleiben und zu einer Zukunft beitragen kann, in der weit weniger Menschen schrecklich leiden werden Symptome durch Demenz.

Lebenslauf

Henne Holstege wurde am 14. November 1975 in Rotterdam (Niederlande) geboren. Sie studierte Chemie an der Universität Leiden (Niederlande) und machte 2001 ihren Abschluss. 2002 promovierte sie in der Gruppe von Jos Jonkers am Netherlands Cancer Institute. Seit 2010 arbeitet sie am Amsterdam University Medical Center im Bereich Clinical Genetics und am Alzheimer Center. 2013 startete sie die über 100jährige Studie und ist seit 2015 Assistenzprofessorin am Amsterdamer UMC. Derzeit leitet sie die Abteilung für klinische Genetik, in der die Gruppe die Genomik des Alterns untersucht, wobei der Schwerpunkt auf neurodegenerative Erkrankungen liegt. Henne Holstege ist verheiratet und hat drei Töchter.

Aktuell Zahlen zufolge sind rund 1,7 Millionen Menschen in Deutschland an einer Demenz erkrankt. Damit zählt diese Erkrankung zu einer der am häufigsten vorkommenden Erkrankungen, Tendenz steigend. Hauptsächlich sind hiervon ältere Menschen betroffen und die Situationen in denen sie leben sind sehr unterschiedlich. Dies beruht auf verschiedensten Lebenswegen, Erfahrungen, Begleiterkrankungen, regionalen und weiteren Faktoren.

Das Gesundheitssystem ist im Grunde genommen sehr gut aufgestellt um eine gute Versorgung von Menschen mit Demenz zu gewährleisten. Es gibt, auch im internationalen Vergleich, sehr gute diagnostische Methoden, ein stark ausgeprägtes Netz an niedergelassenen Ärzten, spezialisierten Einrichtungen, diverse Versorgungsangebote etc. Für die Versorgung gibt es Leitlinien, ein breites Beratungsangebot verschiedenster Träger steht zur Verfügung. Dennoch bestehen große Unterschiede in der Versorgung und von einer systematisch, flächendeckend verfügbaren und genutzten, qualitativ hochwertigen Versorgung für alle kann noch nicht gesprochen werden. Diese Erkenntnis beruht auf meiner bisherigen, eigenen Forschung, ist jedoch auch Konsens in der allgemeinen Versorgungslandschaft, was durch die zum Mitte des Jahres 2020 verabschiedeten Nationalen Demenzstrategie dokumentiert ist. Die Bedarfe an Demenz erkrankter Menschen und ihrer Angehörigen bezieht sich in meiner Forschung auf drei große Themenblöcke:

1. Individualisierung der Behandlung und Versorgung an Demenz erkrankter Menschen und ihrer Angehörigen. Während die Krankheit Demenz ein Syndrom ist, ist die Behandlung und Versorgung individuell. Menschen variieren aufgrund von Komorbiditäten (Begleiterkrankungen), manche leben allein andere nicht, manche sind sozial stark eingebunden, Gesundheitsverständnisse unterscheiden sich, Zielsetzungen im Leben etc. Je individueller Behandlung und Versorgung gestaltet ist, so effektiver kann sie sein. Die ist meine Grundüberzeugung und unter diesem Aspekt führe ich wissenschaftliche Wirksamkeits- und Evaluationsstudien durch.

2. Verfügbarkeit, Zugang und Qualität von Versorgung. Dies bezieht sich auf „die andere“ Seite der Versorgung. Im Prinzip ist alles vorhanden, aber nutzen es die Menschen? Was sind förderlich e und hinderliche Bedingungen? Wie z.B. muss ein Angebot in einer ländlichen Gegend ausgestattet sein, damit es genutzt wird? Wie in einem Ballungsgebiet? Es gibt nicht ein Modell für ganz Deutschland.

3. Angehörigenbelastung und –unterstützung. Die meisten Menschen werden zuhause versorgt. Dies ist belastend und häufig leiden die Angehörigen physisch und psyisch. Wie kann das Versorgungssystem verändert werden um diesem zu begegnen, wie kann man das verbessern?

Ein Kerngedanke ist bei meiner Forschung die Partizipation der Beteiligten an der Forschung. Ich möchte Forschung mit Wirksamkeit und Impact/ Einfluss auf die Versorgung betreiben. Hierfür ist es wichtig gemeinsam mit den Betroffenen zu arbeiten. Dies betrifft sowohl Patient*innen, Angehörige aber auch Versorger*innen. Die Bedarfe dieser Gruppe müssen erkannt, analysiert und (falls sie ungedeckt sind) befriedigt werden bzw. in Interventionsmodelle umgesetzt werden. Dies verbessert zum einen die Akzeptanz von Interventionen und erhöht zum anderen die Wahrscheinlichkeit, dass eine nachhaltige Verbesserung eintritt. Diesen partizipativen Ansatz möchte ich mit Hilfe des Alzheimer Forschungspreis2020 der Hans und Ilse-Breuer Stiftung umsetzen. Ich plane eine umfassende Bedarfsanalyse bei niedergelassenen Hausärzt*innen bei der Versorgung von Menschen mit Demenz. Die niedergelassene Hausärzt*in ist meist die erste Ansprechpartner*in von Betroffenen und ihren Angehörigen, kennt diese Patient*innen zumeist über einen langen Zeitraum und hat häufig ein Vertrauensverhältnis aufgebaut. Er steht somit in der ersten Reihe in der Versorgung und kann Konzepte umsetzen. Hierfür ist aber notwendig zu wissen, was die Bedarfe der Ärzt*innen sind, was ihnen in der Versorgung fehlt, wo es Hindernisse/ Barrieren oder aber auch ungenutzte Möglichkeiten gibt. Dies möchte ich mit Hilfe des Preisgeldes erheben, analysieren und dadurch letztlich auch in die Entwicklung weiterer Konzepte integrieren. Ich hoffe, daß eine an den Bedarfen in der Versorgung ausgerichtete Forschung einen nachhaltigen Effekt bei der Umsetzung wissenschaftlicher Erkenntnisse in der Routine hat und diese optimieren kann. Hierdurch profitieren Betroffene, deren Angehörige und deren Versorgende gleichermaßen.

Lebenslauf

Jochen René Thyrian wurde am 12. November 1971 in Euskirchen geboren. Er studierte Psychologie an der Julius Maximilians Universität Würzburg und machte 1999 den Diplom-Abschluss. Seine Diplomarbeit widmete sich dem, Thema Emotionalität nach einer Schädel-Hirn-Verletzung. Zuerst arbeitete er als Neuropsychologie in der Frührehabilitation neurologischer Patienten, bevor er zum Zwecke der Promotion an die Universität Greifswald wechselte. Im Rahmen der Suchtforschung wurde er 2005 zum Dr. rer. med. promoviert. Bereits in der Suchtforschung führte er Interventionsstudien durch, deren Hauptaugenmerk die Wirksamkeit auf Bevölkerungsebene war. So wurde er 2011 an der Universität Greifswald zum Thema Bevölkerungswirksamkeit präventiver Maßnahmen habilitiert und erhielt die venia legendi in Epidemiologie und Sozialmedizin. Seit 2010 forscht er am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen im Bereich interventionelle Versorgungsforschung. Im Rahmen eines tenure track Verfahrens wurde eine AG etabliert, die nach erfolgreicher Evaluation 2018 verstetigt wurde. Er ist kooptiertes Vorstandsmitglied der Deutschen Alzheimer Gesellschaft und in verschiedenen wissenschaftlichen Beiräten tätig. René Thyrian ist glücklich verheiratet und Vater zweier Söhne. Seine Freizeit verbringt er mit der Familie, fährt leidenschaftlich gerne Motorrad und singt als Tenor im Chor.

Direktorin des Institutes für Sozialmedizin, Arbeitsmedizin und Public Health (ISAP) der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig

Steffi G. Riedel-Heller studierte Medizin an der Karl-Marx-Universität Leipzig und Public Health an der Johns Hopkins University in Baltimore, USA. Ihre Habilitation verfasste sie über die Epidemiologie demenzieller Erkrankungen. Von 2004 bis 2010 war sie Professorin für Public Health am Universitätsklinikum Leipzig und ist seit 2010 Professorin für Sozialmedizin am Universitätsklinikum Leipzig. Zudem ist sie gewähltes Mitglied des Fakultätsrat und Senats der Universität Leipzig sowie Vorsitzende des Promotionskomitees der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig. Sie ist Vorstandmitglied der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) sowie Mitglied zahlreicher Fachgesellschaften (u.a. Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie, Deutsche Gesellschaft für Sozialmedizin und Prävention).

Vortrag (PDF-Dokument, 3.3 MB) vom 11. Mai 2019 im StattHaus Offenbach der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
„Geistig fit ins Alter – Was Sie zur Demenzprävention beitragen können“

Forschungsergebnis

Konformation und Zell zu Zell Übertragung von tau Molekülen in Gehirnen mit unterschiedlichen Stadien Alzheimer-assoziierter neurofibrillärer Veränderungen

Wir interessieren uns für Mechanismen der Zell zu Zell Übertragung von Tau Spezies und ihren Konformationen in Gehirnen unterschiedlicher Stadien Alzheimer-assoziierter neurofibrillärer Veränderungen. Hoch empfindliche Nachweismethoden ermöglichen die Feststellung der Gegenwart transneuronaler Übertragung dieser Tau Spezies noch bevor Aggregate dieser Moleküle in AT8-Immunoreaktionen dargestellt werden können. Die Identifizierung verschiedener Tau Spezies in unterschiedlichen Konformationen können Aufschluss über ihre Pathogenizität und ihren Einfluss auf das mehr oder weniger aggressive Voranschreiten des pathologischen Prozesses geben. Beide Aspekte sollen es ermöglichen herauszufinden, ob Fälle, die gegenwärtig vielfach als “primär altersabhängige, nicht-AD tauopathie” (PART) eingeordnet werden, mit guten Gründen als vom Alzheimer-assoziierten Prozess getrennt betrachtet werden können oder tatsächlich im Kontinuum mit diesem Prozess stehen. Zusätzlich intressieren wir uns für die postnatale Eigenentwicklung der Schicht pre-α (Lamina II) der menschlichen entorhinalen Region und die Auswirkungen des Alzheimer Prozesses auf diese Schicht und den Traktus perforans. Die Schicht pre-α erleidet die ersten in der menschlichen Hirnrinde auftretenden Alzheimer-assoziierten Veränderungen. Zusammen mit der im weiteren Verlauf des Prozesses ebenfalls ergriffenen tiefen Schicht pri-α unterbrechen diese Veränderungen die engen Verbindungen zwischen entorhinaler Region und Hippocampusformation, sowie die beider Gebiete und dem Neokortex. Mit Hilfe des CLARITY Verfahrens hoffen wir, 3-dimensional Bestandteile der prae- und postsynaptischen Verdichtungen an Dendriten von pre-α Neuronen darstellen zu können und so übersichtlich die im Verlauf des Alzheimer assoziierten Prozesses eintretenden Veränderungen der Verbindungen zwischen Neokortex und Allokortex (entorhinale Region und Hippokampus) belegen zu können.

Interview mit Prof. Heiko Braak

Forschungsergebnis

„Medikamenten-Entwicklung für die Alzheimer Krankheit kann effizienter und sicherer gemacht werden“

An der Alzheimer Krankheit sind in Deutschland über 1 Million Menschen erkrankt. In der Alzheimer Forschung arbeiten wir mit Hochdruck daran, sichere und effiziente Medikamente zur Behandlung der Ursachen dieser Krankheit zu entwickeln. Zielmoleküle zur Medikamenten-Entwicklung sind unter anderem bestimmte Enzyme im Gehirn, die als molekulare Scheren fungieren und das Alzheimer Eiweiß in kleinere Stücke schneiden. Eines dieser Bruchstücke kann Verklumpungen bilden, die die Nervenzellen im Gehirn schädigen und letztlich zur Alzheimer Krankheit führen. Mit Hilfe des Breuer Preises haben wir neue analytische Methoden entwickelt, mit denen wir dann herausgefunden haben, dass diese molekularen Scheren nicht nur das Alzheimer Eiweiß schneiden, sondern auch weitere Eiweiße im Gehirn. Das bedeutet aber, dass eine medikamentöse Hemmung der molekularen Scheren möglicherweise zu unerwünschten Nebenwirkungen führen könnte, da die anderen Eiweiße auch nicht mehr geschnitten werden. Um solche Nebenwirkungen zu verhindern, haben wir herausgefunden, welche der anderen Eiweiße besonders wichtig im Gehirn sind. Nun entwickeln wir diagnostische Nachweismethoden, um genau diese Eiweiße und ihre Bruchstücke in der Gehirnflüssigkeit und im Blut einfach zu messen. Damit wird es künftig möglich sein, für jeden Patienten die geeignete Dosis des Medikaments zu finden, um eine maximale Effizienz bei gleichzeitig minimalen Nebenwirkungen zu erreichen. Zusammenfassend hilft uns der Breuer Preis, die Medikamenten-Entwicklung für die Alzheimer Krankheit effizienter und sicherer zu machen.

Lebenslauf

Stefan F. Lichtenthaler studierte Chemie an den Universitäten Karlsruhe, Montpellier (Frankreich) und Heidelberg. Anschließend promovierte er am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg. Nach einem Postdoktoranden-Aufenthalt an der Harvard-Universität (USA) wurde er Nachwuchsgruppenleiter an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und hat dort für das Fach Biochemie habilitiert. Im Jahr 2009 wurde er Abteilungsleiter am neu gegründeten Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Seit 2012 hat er den Lehrstuhl für Neuroproteomik an der Technischen Universität München (TUM) und dem DZNE München.

Ausgewählte Publikationen von Prof. Stefan Lichtenthaler »
  • Blume T, Filser F, Jaworska A, Blain JF, König G, Moschke K,Lichtenthaler SF, Herms J (2018). BACE1 inhibitor MK-8931 alters formation but not stability of dendritic spines.Frontiers in Aging Neurosci, in press
  • Meinl E, Thaler FS,Lichtenthaler SF (2018). Shedding of BAFF/APRIL receptors controls B cells.Trends Immunolin press.
  • Causevic M, Dominko K, Malnar M, Vidatic L, Cermak S, Pigoni M, Kuhn PH, Colombo A, Havas D, Flunkert S, McDonald J, Gunnersen JM, Hutter-Paier B, Tahirovic S, Windisch M, Krainc D,Lichtenthaler SF, Hecimovic S (2018). BACE1 – cleavage of Sez6 and Sez6L is elevated In Niemann-Pick type C disease mouse brains.PLOS ONE 13 (7), e0200344.
  • Lichtenthaler SF, Lemberg M, Fluhrer R (2018). Proteolytic ectodomain shedding of membrane proteins in mammals – hardware, concepts and recent developments.EMBO J. 37, e99456.
  • Duernberger Y, Liu S, Riemschoss K, Paulsen L, Bester R, Kuhn PH, Schölling M,Lichtenthaler SF, Vorberg I (2018). Prion replication in the mammalian cytosol: Functional regions within a prion domain driving induction, propagation and inheritance.Mol Cell Biolin press.
  • Herber J, Njavro J, Feederle R, Schepers U, Müller UC, Bräse S, Müller SA,Lichtenthaler SF (2018). Click chemistry-mediated biotinylation reveals a function for the protease BACE1 in modulating the neuronal surface glycoproteome.Molecular and Cellular Proteomicsin press.
  • Zellner A, Scharrer E, Arzberger T, Oka C, Domenga-Denier V, Joutel A,Lichtenthaler SF, Müller SA, Dichgans M, Haffner C (2018). CADASIL brain vessels show a HTRA1 loss-of-function profile.Acta Neuropathologica 136, 111-125.
  • Hartlage-Rübsamen M, Bluhm A, Piechotta A, Rahfeld JU, Demuth HU, Lues I, Kuhn PH,Lichtenthaler SF, Rossner S, Höfling C (2018). Immunohistochemical evidence from APP-transgenic mice for glutaminyl cyclase as drug target to diminish pE-Abeta formation.Molecules 23, 924.
  • Voytyuk I, Müller SA, Herber J, Snellinx A, Moechars D, van Loo G,Lichtenthaler SF, De Strooper B. (2018). BACE2 distribution in major brain cell types and identification of novel substrates.Life Science Alliance 1,1, e201800026.
  • Brummer T, Pigoni M, Rossello A, Wang H, Noy PJ, Tomlinson MG, Blobel CP,Lichtenthaler SF (2018). The Metalloprotease ADAM10 (a Disintegrin and Metalloprotease 10) undergoes rapid, postlysis autocatalytic degradation.FASEB J. 32(7), 3560-3573.
  • Colombo A, Hsia HE, Wang M, Kuhn PH, Brill MS, Canevazzi P, Feederle R, Taveggia C, Misgeld Th,Lichtenthaler SF (2018). Non-cell-autonomous function of DR6 in Schwann cell proliferation.EMBO J. 37, e97390.
  • Schlepckow K, Kleinberger G, Fukumori A,Lichtenthaler SF, Steiner H, Haass C (2017). An Alzheimer associated TREM2 variant occurs at the ADAM cleavage site and affects shedding and phagocytic function.EMBO Mol Med 9, 1356-1365.
  • Bruch J, Xu H, Rösler TW, De Andrade A, Kuhn PH,Lichtenthaler SF, Arzberger T, Winklhofer KF, Müller U, Höglinger GU. (2017). PERK activation mitigates tau pathology in vitro and in vivo.EMBO Mol Med 9, 371-384.
  • Zhu K, Xiang X, Filser S, Dorostkar MM, Crux S, Marinković P, Neumann U, Shimshek DR, Rammes G, Haass C,Lichtenthaler SF, Gunnersen JM, Herms J (2018). BACE1 Inhibition Impairs Synaptic Plasticity via Seizure Protein 6.Biol Psychiatry 83, 428-437.
  • Baranger K, Bonnet AE, Girard SD, Paumier JM, Garcia-Gonzalez L, Elmanaa W, Bernard A, Charrat E, Stephan D, Bauer C, Moschke K,Lichtenthaler SF, Roman FS , Checler F, Khrestchatisky M, Rivera S (2017). MT5-MMP Promotes Alzheimer’s Pathogenesis in the Frontal Cortex of 5xFAD Mice and APP Trafficking in vitro.Frontiers Mol Neurosci 9, 163.
  • Pigoni M, Gunnersen JM,Lichtenthaler SF (2017). Seizure-6 proteins highlight BACE1 functions in neurobiology.Oncotarget 8, 7214-7215.
  • Scilabra SD, Yamamoto K, Pigoni M, Sakamoto K, Müller SA, Papadopoulou A,Lichtenthaler SF, Troeberg L, Nagase H, Kadomatsu K. (2017). Dissecting the interaction between tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) and low density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1): Development of a „TRAP“ to increase levels of TIMP-3 in the tissue.Matrix Biol 59, 69-79.
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Prof. Mikael Simons

Forschungsergebnis

„Tieferes Verständnis der Funktion von Phagozyten im Alter“

Wir interessieren uns für die Funktion von Phagozyten im Gehirn. Phagozyten sind wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunantwort und für die Vernichtung von eingedrungen Pathogenen, aber auch von körpereigenen Material wie, amyloide Plaques, zuständig. Der Einschluss der Partikel erfolgt über die Bildung von Phagosomen, die nach Aufnahme der Partikel mit speziellen Vesikeln, den Lysosomen, verschmelzen. Um die Funktion dieser Zellen zu untersuchen, injizieren wir ein Toxin in die weiße Substanz des Gehirns, um die Myelinscheide lokal zu schädigen. Das beschädigte Myelin wird dann von Phagozyten in das Innere der Zelle aufgenommen und verdaut. Führt man jedoch dieses Experiment bei älteren Tieren durch findet man eine Anhäufung von unverdauten Resten in der Zelle. Bei den älteren Tieren kommt es in den Phagozyten zu Ablagerungen von Cholesterin in den Lysosomen. Das Cholesterin stammt aus den Myelinscheiden, die zu einem hohen Anteil aus Cholesterin bestehen. Die Anhäufung von Cholesterin löst nach einiger Zeit eine Entzündungsreaktion aus. Zur den Ablagerungen kommt es, weil die Phagozyten nicht in der Lage sind, Choleste­rinmoleküle abzubauen. Das überschüssige Cholesterin muss durch Lipoproteine abtransportiert werden. Im Gehirn wird diese Aufgabe in erster Linie von Apolipo­protein E übernommen. Diese Ergebnisse sind für das Verständnis der Funktion von Phagozyten im Alter relevant.

Lebenslauf

Mikael Simons studierte Medizin in Heidelberg. Mit einer doppelt preisgekrönten Dissertationsschrift über die molekularen Mechanismen der Alzheimer Krankheit, die am Zentrum für molekulare Biologie in Heidelberg entstand, wurde er 1998 promoviert. Als Postdoktorand und Stipendiat der Deutschen Forschungsgemeinschaft arbeitete er am Institut für Neurobiologie der Universität Heidelberg. Von 2000 bis 2004 war er Assistenzarzt an der Neurologischen Universitätsklinik Tübingen. 2004 wurde er Facharzt für Neurologie und habilitierte sich 2005 an der Universität Göttingen. 2007 übernahm er die Leitung der Multiple Sklerose-Ambulanz an der Klinik für Neurologie, Universität Göttingen. 2008 wurde er Gruppenleiter am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin und wurde 2008 mit einer W3-Heisenberg-Professur an die Abteilung für Neurologie der Universität Göttingen berufen.

Prof. Dieter Edbauer

Professor of Translational Neurobiochemistry, DZNE & Ludwig-Maximilians-Universität München
Gruppenleiter der Helmholtz-Nachwuchsgruppe
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Forschungsergebnis

„Toxizität der Dipeptid-Repeat (DPR) Proteine“

Bei erstaunlich viele Patienten die unter den Erkrankungen Frontotemporaler Demenz (FTD) und Amyotropher Lateralsklerose (ALS) leiden finden sich weitere Betroffene in der Familie. Durch genetische Untersuchungen in diesen Familien konnten zahlreiche ursächliche Mutationen identifiziert werden. Am häufigsten ist eine Mutation in einem kaum charakterisierten Gen mit dem kryptischen NamenC9orf72, die ca. 5-10% aller ALS/FTD Patienten betrifft. Patienten mit dieser Mutation weisen eine massive Verlängerung von mehreren hundert oder sogar tausend Wiederholungen einer (GGGGCC)n Sequenz im nicht-kodierenden Teil desC9orf72 Gens auf. Wir haben entdeckt, dass die verlängerte (GGGGCC)n Sequenz unerwartet in allen Leserahmen in aggregierende Proteine übersetzt wird. Dabei entstehen fünf sogenannte Dipeptid-Repeat (DPR) Proteine (Mori et al, Science 2013), die zahlreiche Ablagerungen in den Nervenzellen der Patienten bilden. Die entscheidenden Fragen sind nun, welche Rolle die DPR Proteine bei der Krankheitsentstehung spielen und wie toxische Effekte medikamentös behandelt werden können. Durch die Unterstützung des Forschungspreises der Hans und Ilse Breuer-Stiftung konnten wir die toxische Wirkung der DPR Proteine in Zellkultur und in Mausmodellen genauer untersuchen. Dabei interessierte uns insbesondere die Verbindung von DPR Proteinen mit den zytoplasmatischen TDP-43 Ablagerungen, weil diese Aggregate auch bei ALS/FTD Patienten ohneC9orf72 Mutation beobachtet werden und vermutlich eine direkte Ursache des Zelltods sind. Wir haben entdeckt, dass DPR Proteine den normalen Import von TDP-43 in den Zellkern stören und so dessen Aggregation im Zytoplasma begünstigen (Khosravi et al., Hum Mol Genet 2017). Weiterhin konnten wir eine Interaktion zwischen zwei der DPR Proteine und Ribosomen sowie anderen RNA-bindenden Proteinen nachweisen. Dadurch wird vermutlich die gesamte zelluläre Translation chronisch gestört und die Neurodegeneration mit ausgelöst (Hartmann et al., Life Sci Alliance 2018). In Zellkultur konnten wir zeigen, dass monoklonale Antikörper die Aggregation und Zell-zu-Zell Übertragung von DPR Proteinen hemmen (Zhou et al., EMBO Mol Med 2017). Jetzt testen wir die Wirksamkeit dieser dieses Therapieansatzes in einem transgenen Mausmodell fürC9orf72 ALS/FTD, dass wir zuvor etabliert und näher charakterisieren haben (Schludi et al., Acta Neuropathol 2017). Mit einem Teil des Preisgeldes haben wir eine 96-Kanal Pipette und andere Geräte zur Hochdurchsatz-Analyse von biologischen Proben angeschafft. So konnten wir ein halb-automatisches Verfahren entwickeln, um in Stammzellen ausC9orf72 Patienten hunderte Medikamente gleichzeitig auf ihre Wirksamkeit zu untersuchen. Zunächst testen wir eine Sammlung bereits für andere Krankheiten zugelassener Medikamente. Sollte sich hierbei ein bereits bekanntes Medikament inC9orf72 Zellen als wirksam erweisen, wäre das ein vielversprechender Therapieansatz mit weniger Hürden für eine baldige klinische Studie in Patienten.

Lebenslauf

Dieter Edbauer studierte Medizin in München (1994-2000). In seiner Promotionsarbeit bei Prof. M. Hallek am Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) beschäftigte er sich mit DNA-Vakzinen gegen Lymphome (1998-2001). Als Arzt im Praktikum (AiP), später als Postdoktorand und dann als wissenschaftlicher Assistent wechselte er ans Adolf-Butenandt-Institut der LMU, wo er mit Prof. C. Haass die biochemischen Mechanismen der Alzheimer Krankheit erforschte (2001-2004). Als Höhepunkt der Arbeit konnte ein Schlüsselenzym der Alzheimerkrankheit, die sogenannte gamma-Sekretase, erstmals molekular definiert werden. Es folgte ein Auslandsaufenthalt am Massachusetts Institute of Technology im Labor von Prof. M. Sheng (2004-2009). Im Mittelpunkt der Arbeit standen Signaltransduktion und Zellbiologie in Neuronen im Zusammenhang mit Alzheimer und dem Fragilen X Syndrom, einer erblichen Form mentaler Retardierung. Im November 2009 kehrte Prof. Edbauer als erster Helmholtz-Nachwuchsgruppenleiter an das neu gegründete DZNE nach München zurück. Hier sollen durch die Analyse der molekularen Mechanismen der synaptischen Fehlfunktion bei Alzheimer neue therapeutische Ansatzpunkte identifiziert werden.

Ausgewählte Publikationen von Prof. Edbauer »
  • Dormann, D., Rodde, R., Edbauer, D., Bentmann, E., Fischer,I., Hruscha, A., Than, M.E., Mackenzie, I.R., Capell, A., Schmid, B., Neumann, M., Haass, C. (2010) ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Transportin-mediated nuclear import. EMBO J29:2841-57
  • Edbauer, D., Neilson, J.R., Foster, K.A., Wang, C.F., Seeburg, D.P., Batterton, M.N., Tada, T., Dolan, B.M., Sharp, P.A., Sheng, M. (2010) Regulation of synaptic structure and function by FMRP-associated microRNAs miR-125b and miR-132. Neuron 65:373-84
  • Edbauer, D., Cheng, D., Batterton, M.N., Wang, C.F., Duong, D.M., Yaffe, M.B., Peng, J., Sheng, M. (2009) Identification and characterization of neuronal MAP kinase substrates using a specific phosphomotif antibody. Mol Cell Proteomics 8:681-95
  • Tada, T., Simonetta, A., Batterton, M., Kinoshita, M., Edbauer, D., Sheng, M. (2007) Role of Septin cytoskeleton in spine morphogenesis and dendrite development in neurons. Curr Biol 17:1752-8
  • Kaether, C., Capell, A., Edbauer, D., Winkler, E., Novak, B., Steiner, H., Haass, C. (2004) The presenilin C-terminus is required for ER-retention, nicastrin-binding and gamma-secretase activity. EMBO J 23:4738-48
  • Edbauer, D., Kaether, C., Steiner, H., Haass, C. (2004) Co-expression of nicastrin and presenilin rescues a loss of function mutant of APH-1. J Biol Chem 279:37311-5
  • Edbauer, D., Winkler, E., Regula, J.T., Pesold, B., Steiner, H., Haass, C. (2003) Reconstitution of gamma-secretase activity. Nat Cell Biol 5:486-8
  • Steiner, H., Winkler, E., Edbauer, D., Prokop, S., Basset, G., Yamasaki, A., Kostka, M., Haass, C. (2002) PEN-2 is an integral component of the gamma-secretase complex required for coordinated expression of presenilin and nicastrin. J Biol Chem 277:39062-5
  • Edbauer, D., Winkler, E., Haass, C., Steiner, H. (2002) Presenilin and nicastrin regulate each other and determine amyloid beta-peptide production via complex formation. PNAS99:8666-71
  • Edbauer, D., Willem, M., Lammich, S., Steiner, H., Haass, C. (2002) Insulin-degrading enzyme rapidly removes the beta-amyloid precursor protein intracellular domain (AICD). J Biol Chem277:13389-93

Forschungsergebnis

 

„Identifikation neuer Angriffspunkte für zukünftige verlaufsmodifizierte Behandlungsansätze“

Bei zahlreichen neurodegenerativen Erkrankungen kristallisiert sich die Beteiligung inflammatorischer Mechanismen zunehmend als wesentliche Komponente der Krankheitsentstehung und -entwicklung heraus. Mikrogliazellen als Repräsentanten des angeborenen Immunsystems im ZNS werden dabei durch Aggregate aus fehlgefalteten Proteinen oder Nukleinsäuren simuliert. Aus deren neuroprotektiver und homöostatischer Wirkung unter physiologischen Bedingungen entsteht durch diese Aktivierung ein chronischer Entzündungsprozess, der über pro-inflammatorische Zytokine zum neuronalen Zelluntergang beiträgt. Im Fokus unserer Arbeiten steht das NLRP3 Inflammasom. Dabei handelt es sich um einen Signalweg, der am Beginn der Aktivierung des angeborenen Immunsystems steht und wesentlich die Entwicklung einer chronischen Entzündung im Gehirn mitbestimmt. Zunächst wiesen wir die Aktivierung dieses entzündlichen Signalmechanismus im Gehirn von Alzheimer Patienten nach mit immunhistochemischen und biochemischen Methoden nach. Interessanterweise war eine starke Aktivierung des NLRP3 Immunmechanismus bereits bei Patienten mit milder kognitiver Einschränkung (MCI) nachweisbar, was darauf hindeutet, dass die beobachtete Aktivierung bereits vor dem Erreichen des Demenzstadiums stattfindet. In einem nächsten Schritt konnten wir zeigen, dass die genetische Blockade des NLRP3 Inflammasoms in einem Mausmodell der Alzheimer Krankheit neuroprotektiv wirkt. Die Blockade des NLRP3 Inflammasoms verhinderte die entzündliche Aktivierung der Mikroglia, die daraufhin einen verbesserten Abbau der Amyloid Ablagerungen im Gehirn der Mäuse zeigte. Besonders wichtig war der Befund, dass die reduzierte Entzündungsreaktion und der verbesserte Abbau der Amyloid-Ablagerungen einen Schutz synaptischer Verbindungen sowie eine deutlich verbesserte hippokampale Funktion zur Folge hatte. Da Neuroinflammation schon früh und vor dem Eintreten klinischer Symptome der Alzheimer Krankheit einsetzt, sind die beteiligten Mechanismen attraktive Angriffspunkte für zukünftige  verlaufsmodifizierende Behandlungsansätze.

 

Lebenslauf

 

Prof. Heneka ist leitender Neurologe des interdisziplinären Klinischen Behandlungs- und Forschungszentrums (KBFZ) für neurodegenerative Erkrankungen am Universitätsklinikum Bonn. Michael Heneka schloss das Studium der Humanmedizin 1996 an der Unviersität Tübingen ab. Seine Promotion erfolgte 1998 am Institut für Pharmakologie und Toxikologie zum Thema „Die Wirkung von polymerisiertem Hämoglobin auf kardiovaskuläre und renale Parameter im septischen Schock“. Danach arbeitete er als Postdoc im Labor von Prof. D.L. Feinstein, University of Illinois at Chicago, Chicago, USA. Im Jahr 2002 wurde er Facharzt für Neurologie, 2003 habilitierte er an der Universität Bonn im Fach Neurologie zum Thema „Entzündliche Mechanismen der Alzheimer-Erkrankung: Charakterisierung und Entwicklung therapeutischer Strategien“. Nach einer Fellowship im Department of Neurosciences, Case Western Reserve University, Cleveland, USA im Labor von Prof. K. Herrup und Prof. G.E. Landreth ist kehrte er 2004 nach Bonn zurück und arbeitete zunächst als Oberarzt in der Klinik und Poliklinik für Neurologie. Im gleichen Jahr erhielt er den Ruf auf eine Universitätsprofessur (C3) für Molekulare Neurologie an der Westfälische Wilhelms-Universität (WWU) Münster, wo er von 2004 bis 2008 arbeitete. In dieser Zeit leitete er die Abteilung für Molekulare Neurologie und die Demenzsprechstunde am Universitätsklinikum MS. 2008 wurde Michael Heneka als Universitätsprofessor (W3) für Klinische Neurowissenschaften an die Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn berufen. Seit 2010 ist Prof. Heneka neurologischer Leiter der gemeinsamen Neurologisch-Psychiatrischen Gedächtnisambulanz der Kliniken für Psychiatrie und Neurologie (Klinisches Behandlungs und Forschungszentrum, KBFZ), Universitätsklinikum Bonn. Nebens seiner Forschungs-, Begutachtungs- und Lehrtätigkeiten ist Prof. Heneka Leiter der Klinischen Forschergruppe 177 (DFG), Vorstandsmitglied des BMBF Kompetenznetzwerks „Degenerative Demenzen“ (KNDD) und Mitglied der Bonfor-Kommission. Er ist zudem Organisator der Tagung „Venusberg Meeting on Neuroinflammation“, die alle 2 Jahre stattfindet. 2011 erhielt er den Christa-Lorenz-Preis für ALS Forschung.

Ausgewählte Publikationen von Prof. Michael T. Heneka »
  • Venegas C, Kumar S, Franklin BS, Dierkes T, Brinkschulte R, Tejera D, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Santarelli F, Kummer MP, Griep A, Gelpi E, Beilharz M, Riedel D, Golenbock DT, Geyer M, Walter J, Latz E, Heneka MT. (2017) Microglia-derived ASC specks cross-seed amyloid-β in Alzheimer’s disease.Nature 552(7685):355-361.
  • Krauthausen, M., Kummer, M.P., Zimmermann, J., Reyes-Irisarri, E., Terwel, D., Bulic, B.,Heneka, M.T.°, and Muller, M.° (2015). CXCR3 promotes plaque formation and behavioral deficits in an Alzheimer’s disease model.J Clin Invest 125, 365-378. °equal contribution.
  • Willem, M., Tahirovic, S., Busche, M.A., Ovsepian, S.V., Chafai, M., Kootar, S., Hornburg, D., Evans, L.D., Moore, S., Daria, A., Hampel, H., Muller, V., Giudici, C., Nuscher, B., Wenninger-Weinzierl, A., Kremmer, E.,Heneka, M.T., Thal, D.R., Giedraitis, V., Lannfelt, L., Muller, U., Livesey, F.J., Meissner, F., Herms, J., Konnerth, A., Marie, H., and Haass, C. (2015). eta-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus.Nature 526, 443-447.
  • Heneka, M.T., Kummer, M.P., and Latz, E. (2014). Innate immune activation in neurodegenerative disease.Nat Rev Immunol 14, 463-477.
  • Heneka, M.T., Kummer, M.P., Stutz, A., Delekate, A., Schwartz, S., Vieira-Saecker, A., Griep, A., Axt, D., Remus, A., Tzeng, T.C., Gelpi, E., Halle, A., Korte, M., Latz, E., and Golenbock, D.T. (2013). NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice.Nature 493, 674-678.
  • Kummer, M.P., Hermes, M., Delekarte, A., Hammerschmidt, T., Kumar, S., Terwel, D., Walter, J., Pape, H.C., Konig, S., Roeber, S., Jessen, F., Klockgether, T., Korte, M., andHeneka, M.T. (2011). Nitration of tyrosine 10 critically enhances amyloid beta aggregation and plaque formation.Neuron 71, 833-844.
  • Heneka, M.T., Nadrigny, F., Regen, T., Martinez-Hernandez, A., Dumitrescu-Ozimek, L., Terwel, D., Jardanhazi-Kurutz, D., Walter, J., Kirchhoff, F., Hanisch, U.K., and Kummer, M.P. (2010). Locus ceruleus controls Alzheimer’s disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine.Proc Natl Acad Sci U S A 107, 6058-6063.
  • Weberpals, M., Hermes, M., Hermann, S., Kummer, M.P., Terwel, D., Semmler, A., Berger, M., Schafers, M., andHeneka, M.T. (2009). NOS2 gene deficiency protects from sepsis-induced long-term cognitive deficits.J Neurosci 29, 14177-14184.
  • Heneka, M.T., Ramanathan, M., Jacobs, A.H., Dumitrescu-Ozimek, L., Bilkei-Gorzo, A., Debeir, T., Sastre, M., Galldiks, N., Zimmer, A., Hoehn, M., Heiss, W.D., Klockgether, T., and Staufenbiel, M. (2006). Locus ceruleus degeneration promotes Alzheimer pathogenesis in amyloid precursor protein 23 transgenic mice.J Neurosci 26, 1343-1354.
  • Sastre, M., Dewachter, I., Rossner, S., Bogdanovic, N., Rosen, E., Borghgraef, P., Evert, B.O., Dumitrescu-Ozimek, L., Thal, D.R., Landreth, G., Walter, J., Klockgether, T., van Leuven, F., andHeneka, M.T. (2006). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs repress beta-secretase gene promoter activity by the activation of PPARgamma.Proc Natl Acad Sci U S A 103, 443-448.
  • Heneka, M.T., Sastre, M., Dumitrescu-Ozimek, L., Hanke, A., Dewachter, I., Kuiperi, C., O’Banion, K., Klockgether, T., Van Leuven, F., and Landreth, G.E. (2005). Acute treatment with the PPARgamma agonist pioglitazone and ibuprofen reduces glial inflammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice. Brain 128, 1442-1453.

Kurzbericht zur Mittelverwendung

 

„Nachweis frühzeitiger Transportstörungen bei degenerativen Erkrankungen der Nervenzellen“

Viele Erkrankungen des Gehirns und der Nervenzellen, einschließlich der Alzheimer’schen Erkrankung, sind durch das Absterben von Nervenzellen gekennzeichnet. Da dieses Absterben unumkehrbar ist, ist es ein zentrales Anliegen der Forschung im Bereich dieser neurodegenerativen Erkrankungen, zu verstehen, warum Nervenzellen so verletzlich sind. Ein Grund liegt in der ungewöhnlichen Form dieser Zellen: Ein winziger Zellkörper versorgt einen riesigen Zellfortsatz mit Bausteinen und Nährstoffen – dieser Zellfortsatz, das Axon, weißt häufig das hundert- bis tausendfache an Länge und Volumen auf. Zur Erhaltung des Axons haben Nervenzellen ein komplexes Transportsystem entwickelt, dass es ihnen unter normalen Bedingungen erlaubt, diese Versorgung zu sichern. Unter Erkrankungsbedingungen allerdings, gerät dieses System aus der Balance – und der Prozess des Absterbens beginnt. Mit Unterstützung der Breuer-Stiftung entwickelt mein Labor Methoden, diese Versorgungs- und Transportvorgänge in lebenden Zellen und Tiermodellen zu studieren. Dafür machen wir die Zellbausteine mittels genetischer Techniken sichtbar (z. B. in dem wir leuchtende Eiweißstoffe einbringen) und beobachten ihr Bewegungsmuster im Kontext verschiedener neurologischer Krankheitsmodelle mit modernen Mikroskopieansätzen. Zum Beispiel haben wir zeigen können, dass es bei Modellen von degenerativen Erkrankungen der Nervenzellen, die unsere Gliedmaßen bewegen, oder bei Modellen der Multiplen Sklerose, einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, früh zu Transportstörungen kommt. Wir konnten auch beweisen, dass ähnliche Erscheinungen in streng lokaler Form auch als Teil der normalen Entwicklung dieser Nervenzellen auftreten. Dank der Hilfe der Breuer-Stiftung, ist dieser Forschungsansatz nun der Kern eines umfangreichen Forschungsprogramms im Bereiche degenerativer und entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Thomas Misgeld
Geburtsdatum 30.08.1971
1991-1998 Medizinstudium, Technische Universität München
1993 – 1999 Doktorarbeit, Abteilung für Neuroimmunologie, Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Martinsried
2000 – 2006 Post-Doc, Washington University in St. Louis und Harvard University, Cambridge
2006 – 2009 Sofja-Kovalevskaja-Nachwuchsgruppenleiter, Institut für Neurowissenschaften, Technische Universität München
seit 2009 Professor (W3) für Biomolekulare Sensoren und Fellow, TUM-Institute for Advanced Study, Technische Universität München
seit 2012 Co-Sprecher, DFG-Exzellenzcluster Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy)
seit 2012 Assoziiertes Mitglied, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, München (DZNE)
Ausgewählte Publikationen von Prof. Thomas Misgeld »
  • Colombo A., Hsia H., Wang M., Kuhn P., Brill, M.S., Canevazzi P., Feederle R., Taveggia C.,Misgeld T. & Lichtenthaler S. (2018) Non-cell autonomous function of DR6 in Schwann cell proliferation.
    EMBO J. (in press)
  • Misgeld T. & Schwarz T. (2017) Mitostasis in neurons: Maintaining mitochondria in an extended cellular architecture.
    Neuron, accepted, NEURON-D-17-01362R1
  • Akassoglou K., Merlini M., Rafalski V., Real R., Liang L., Jin Y., Dougherty S., DePaola V., Linden D.,Misgeld T.*, & Zheng B. (2017) In vivo imaging of CNS injury and disease.
    J Neurosci, accepted, JN-SY-1826-17R1 (* equal senior author).
  • Engerer P., Suzuki S.C., Yoshimatsu T., Chapouton P., Obeng N., Odermatt B., Williams P.R.,Misgeld T.*, & Godinho L.* (2017)  Uncoupling of neurogenesis and differentiation during retinal development.
    EMBO Journal ;36:1134-46 (* equal senior author).
  • Mazaheri F., Snaidero N., Kleinberger G., Madore C., Daria A., Werner G., Krasemann S., Capell A., Trumbach D., Wurst W., Brunner B., Bultmann S., Tahirovic S., Kerschensteiner M., Misgeld T., Butovsky O. & Haass C. (2017). TREM2 deficiency impairs chemotaxis and microglial responses to neuronal injury.
    EMBO Reports 18, p1186-98
  • Heink S., Yogev N., Garbers C., Gasperi C., Herwerth M., Husterer V, Bartsch H.S., Sotlar K., Krebs S., Blum H., Hemmer B.,Misgeld T., Hidalgo J., Oukka M., Rose-John S., Schmidt-Supprian M., Waisman A. & Korn T. (2017) Dendritic cells are non-redundant sources of IL-6 for the priming of pathogenic Th17 cells due to a novel mode of IL-6 signalling.
    Nature Immunology, 18, p74-85.
  • Brill M.S., Kleele T., Ruschkies L., Wang M., Marahori N.A., Reuter M., Hausrat T.J., Weigand E., Fisher M., Ahles A., Engelhardt S., Bishop D.L., Kneussel M. &Misgeld T. (2016) Branch-specific microtubule destabilization mediates axon branch loss during neuromuscular synapse elimination.
    Neuron, 92, p.845-56.
  • Romanelli E., Merkler D., Mezydlo A., Weil M.T., Weber M.S., Nikić I., Potz S., Meinl E., Matznick F.E.H., Kreutzfeldt M., Ghanem A., Conzelmann K.K., Metz I., Brück W., Routh M., Simons M., Bishop D.,Misgeld T.* & Kerschensteiner M. (2016) Myelinosome formation represents an early stage of oligodendrocyte damage in multiple sclerosis and its model.
    Nature Communications, 7:13275 (equal senior author).
  • Engerer P., Fecher C. &Misgeld T. (2016) Super-resolution microscopy writ large.
    Nature Biotechnology 34, p928-30.
  • Plucińska G. & Misgeld T. (2016) Imaging of neuronal mitochondria in situ.
    Current Opinion in Neurobiology 39, p152-63.
  • Herwerth M., Kalluri S.R., Srivastava R., Kleele T., Kenet S., Illes Z., Merkler D., Bennett J.L.,Misgeld T.* & Hemmer B. (2016) In vivo imaging reveals rapid astrocyte depletion and axon damage in a model of neuromyelitis optica-related pathology.
    Annals of Neurology 79, p794–805 (* equal senior author).
  • Bert B., Chmielewska J., Bergmann S., Busch M., Driever W., Finger-Baier K., Hößler J., Köhler A., Leich N.,Misgeld T., Nöldner T., Reiher A., Schartl M., Seebach-Sproedt A., Thumberger T., Schönfelder G. & Grune B. (2016) Considerations for a European animal welfare standard to evaluate adverse phenotypes in teleost fish.
    EMBO Journal 35, p1151-4
  • Fujikawa Y., Roma L.P. Sobotta M.C., Rose A.J., Diaz M.B., Locatelli G., Breckwoldt M.O.,Misgeld T., Kerschensteiner M., Herzig S., Müller-Decker K. & Dick T.P. (2016) Mouse redox histology using genetically encoded probes.
    ScienceSignaling 9, pp. rs1
  • Breckwoldt M.O., Wittmann C.,Misgeld T., Kerschensteiner M. & Grabher C. (2015) Redox imaging using genetically encoded redox indicators in zebrafish and mice.
    Biological Chemistry 396, p511-22
  • Held K,, Bhonsle-Deeng L., Siewert K., Sato W., Beltrán E., Schmidt S., Rühl G., Ng J.K., Engerer P., Moser M., Klinkert W.E., Babbe H.,Misgeld T., Wekerle H., Laplaud D.A., Hohlfeld R. & Dornmair K. (2015) αβ T-cell receptors from multiple sclerosis brain lesions show MAIT cell-related features.
    Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2, e107.
  • Sorbara C.D., Wagner N.E., Ladwig A., Nikic I., Merkler D., Kleele T., Marinkovic P., Godinho L., Bareyre F.M., Bishop D.,Misgeld T.* & Kerschensteiner M. (2014) Pervasive axonal transport deficits in multiple sclerosis models.
    Neuron 
    84, p1183-90 (* equal senior author)
  • Williams P.R., Marincu B.N., Sorbara C.D., Mahler C.F., Schumacher A.-M., Griesbeck O., Kerschensteiner M. &Misgeld T. (2014) A recoverable state of axon injury persists for hours after spinal cord contusion in vivo.
    Nature Communications 5, p5683.
  • Paquet D., Plucinska G. &Misgeld T. (2014) In vivo imaging of mitochondria in intact zebrafish larvae.
    Methods in Enzymology 547, p151-64.
  • Bishop D., Nikić I., Kerschensteiner M. &Misgeld T. (2014) The use of a laser for correlating light and electron microscopic images in thick tissue specimens.
    Methods in Cell Biology 124, p323-37.
  • Kleele T., Marinković P., Wiliams P.R., Brill M., Stern S., Weigand E.E., Engerer P., Naumann R., Hartmann J., Karl R.M., Bradke F., Bishop D., Herms J., Konnerth A., Kerschensteiner M., Godinho L. &Misgeld T. (2014) An assay to image neuronal microtubule dynamics in mice.
    Nature Communications 5, p4827.
  • Simons M.,Misgeld T.* & Kerschensteiner M. (2014) A unified cell biological perspective on axon-myelin injury.
    J Cell Biol 206, p335-45 (* co-corresponding author).
  • Hartmann J., Karl R.M., Adelsberger H., Brill M.S., Rühlmann C., Ansel A., Sakimura K., Baba Y., Kurosaki T.,Misgeld T. & Konnerth A. (2014) STIM1 is essential for mGluR1/TRPC3-mediated synaptic function in central neurons.
    Neuron 8, p635-44.
  • Breckwoldt M.O., Pfister F., Bradley P.M., Marinkovic P., Williams P.W., Brill M.S., Plomer B., Schmalz A., St Clair D.K., Naumann R., Griesbeck O., Schwarzländer M., Godinho L., Bareyre F.M., Dick T.P., Kerschensteiner M. &Misgeld T. (2014) Multi-parametric optical analysis of mitochondrial redox signals during neuronal physiology and pathology in vivo.
    Nature Medicine 20, p555-60.
  • Wang K., Milkie D., Saxena A., Engerer P.,Misgeld T., Bronner M., Mumm J., and Betzig E. (2014) Rapid adaptive optical recovery of optimal resolution over large multicellular volumes.
    Nature Methods11, p625-8.
  • Mar F.M., Simões A.R.,  Leite S., Morgado M.M., Santos T.E., Teixeira C.A.,Misgeld T. & Sousa M.M. (2014) A global increase of axonal transport is elicited in central axons following a peripheral conditioning lesion.
    Journal of Neuroscience 34, p5965-70.
  • Pinschewer D.A., Bergthaler A., Kreutzfeldt M., Fernandez M., Brück W., Steinbach K., Vorm K., Coras R., Blümcke I., Bonilla W.V.,Misgeld T., Kerschensteiner M. & Merkler D. (2013) Interferon-γ receptor – STAT1 signaling in neurons accounts for CD8+ T cell-mediated dendrite and synapse loss in inflammatory central nervous system disease.
    Journal of Experimental Medicine 210, p2087-103.
  • Misgeld T., Lichtenthaler S.F. & Dichgans M. (2013) Between novel genetic discoveries and large randomized trials; neurological research in the era of systems medicine.
    EMBO Reports 14, p489-92.
  • Romanelli E., Sorbara C.D., Nikić I., Dagkalis A.,Misgeld T. & Kerschensteiner M. (2013) Cellular, subcellular and functional in vivo labeling of the spinal cord using vital dyes.
    Nature Protocols 8, p481-90.
  • Brill M.S., Marinković P. &Misgeld T. (2013) Sequential photo-bleaching to delineate single Schwann cells at the neuromuscular junction.
    JOVE 71, e4460.
  • Plucińska G., Paquet D., Hruscha A., Godinho L., Haass C., Schmid B. &Misgeld T. (2012) In vivo imaging of disease-related mitochondrial dynamics in a vertebrate model system.
    Journal of Neuroscience 32, p16203-12.
  • Marinković P., Reuter M.S., Brill M.S., Godinho L., Kerschensteiner M. &Misgeld T. (2012) Axonal transport deficits and degeneration can evolve independently in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis.
    PNAS 109, p4296-301.
  • Sorbara C.,Misgeld T. & Kerschensteiner M. (2012) In vivo imaging of the diseased nervous system: an update.
    Curr Pharm Des. 18, p4465-70.
  • Gilley J., Seereeram A., Ando K., Mosely S., Andrews S., Kerschensteiner M.,Misgeld T., Brion J.P., Anderton B., Hanger D.P. & Coleman MP. (2012) Age-dependent axonal transport and locomotor changes and tau hypophosphorylation in a „P301L“ tau knockin mouse.
    NeurobiolAging 33, p621.e1-15.
  • Bishop D., Nikic I., Brinkoetter M., Knecht S., Potz S., Kerschensteiner M. &Misgeld T. (2011) Near-infrared branding efficiently correlates light and electron microscopy.
    Nature Methods8, p568-70.
  • Brill M.S., Lichtman J.W., Thompson W., Zuo Y. &Misgeld T. (2011) Spatial constraints dictate glial territories at murine neuromuscular junctions.
    J Cell Biol 195, p293-30.
  • Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D.,Misgeld T.* & Kerschensteiner M. (2011) A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis.
    Nature Medicine 17, p495-9. (* equal senior author)
  • Bareyre F.M., Garzorz N., Lang C.,Misgeld T., Büning H. & Kerschensteiner M. (2011)In vivo imaging reveals a phase-specific role of STAT3 during central and peripheral nervous system axon regeneration.
    PNAS 108, p6282-7.
  • Misgeld T. (2011) Lost in elimination: mechanisms of axonal loss.
    e-Neuroforum 2, p21-34.
  • Fieni F., Parkar A.,Misgeld T., Kerschensteiner M., Lichtman J.W., Pasinelli P. & Trotti D. (2010) Voltage-dependent inwardly rectifying potassium conductance in the outer membrane of neuronal mitochondria.
    J Biol Chem 28, p27411-7.
  • Adalbert R., Nogradi A., Babetto E., Janeckova L., Walker S.A., Kerschensteiner M.,Misgeld T. & Coleman M.P. (2009) Severely dystrophic axons at amyloid plaques remain continuous and connected to viable cell bodies.
    Brain 132, p402-16.
  • Kerschensteiner M., Reuter M.S., Lichtman J.W. & Misgeld T. (2008)Ex vivo imaging of motor axon dynamics in murine triangularis sterni explants.
    Nature Protocols3, p1645-53.
  • Song J.W.,Misgeld T., Kang H., Knecht S., Lu J., Cao Y., Cotman S.L., Bishop D.L. & Lichtman J.W.  (2008) Lysosomal activity associated with developmental axon pruning.
    J Neurosci 28, p8993-9001.
  • Schubert T., Kerschensteiner D., Eggers E.D.,Misgeld T., Kerschensteiner M., Lichtman J.W., Lukasiewicz P.D. & Wong R.O. (2008) Development of presynaptic inhibition onto retinal bipolar cell axon terminals is subclass-specific.
    J Neurophysiol 100, p304-16.
  • Misgeld T., Kerschensteiner M., Bareyre F.M., Burgess, R.W. & Lichtman J.W. (2007)In vivo imaging axonal transport of mitochondria in mammals.
    Nature Methods 4, p559-61.
  • Misgeld T., Nikic, I. &  Kerschensteiner M. (2007)In vivo imaging of single axons in the mouse spinal cord.
    Nature Protocols 2, p263-68.
  • Misgeld T. & Kerschensteiner M. (2006)In vivo imaging of the diseased nervous system.
    Nature Reviews Neuroscience 7, p449-63
  • Kummer T.T.,Misgeld T. & Sanes J.R. (2006) Assembly of the postsynaptic membrane at the neuromuscular junction: paradigm lost.Current Opinion in Neurobiology 16, p74-82

Forschungsergebnis

 

„Vereinfachte Diagnostik durch Markierung (Visualisierung) von Amyloid- und Tau-Ablagerungen“

Die Aggregate von Amyloid β und Tau-Protein sind die Kennzeichen der Alzheimerschen Krankheit. Die Verhinderung bzw. Äuflösung dieser Protein-Ansammlungen wird in klinischen Studien untersucht. Der Therapieerfolg derartiger Studien kann z.Z. nur durch die Kontrolle der kognitiven Leistungen der Patienten erfolgen, denn die eindeutige Diagnose einer Alzheimerschen Erkrankung erfolgt durch postmortale, histologische Diagnose am Gehirngewebe. Die fehlende Diagnostik eines relevanten Biomarkers an lebenden Patienten bedingt hohe Fallzahlen und mehrjährige Studiendauern und behindert dadurch die Therapieentwicklung. Ziel des durch die Hans-und-Ilse-Breuer-Stiftung geförderten Projektes war die rationale Entwicklung molekularer Sonden für diese Amyloid β− und Tau-Protein-Aggregate für die Untersuchung der Retina bei Morbus Alzheimer. Die zu entwickelnden molekularen Sonden mussten bestimmte physikochemische Eigenschaften aufweisen, die eine hinreichende Fluoreszenzdiagnostik am Auge oder am Riechepithel mit geringem Signal-Rausch-Verhältnis ermöglichen. Weiterhin müssen diese Sonden eine Selektivität zu Alzheimer-assoziierten Proteinaggregaten aufweisen, aber nicht an ähnliche Aggregate anderer Proteine binden, um die notwendige diagnostische Differenzierung zu gewährleisten. Unter Verwendung der Struktur-Liganden-Affinitätsbeziehungen von Amyloid β− und Tau-Liganden wurden neue Fluorophore aus privilegierten Substanzklassen synthetisiert, die am Aβ bzw. Tau-PHF binden. Diese fluoreszenten Proben wurden histologisch gegen etablierte immunhistochemische Verfahren an Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten evaluiert und anschließend in zellfreien Assays auf Proteinaffinität und ihre Fluoreszenzeigenschaft in Gegenwart der Zielproteine untersucht. In parallel durchgeführten Assays wurden die Zellgängigkeit, Lokalisation und die Toxizität der Substanzen analysiert. Es konnten schließlich zwei Substanzen identifiziert werden, die im Mausmodell eine Hirngängigkeit zeigen und Amyloid--Ablagerungen markieren. Mit einer dieser Substanzen konnten diese Ablagerungen auch in vivo (Mausmodell) visualisiert werden. Die Evaluation der Farbstoffe als Marker für Proteinablagerungen im menschlichen Riechepithel, die eine vereinfachte Diagnostik ermöglichen, dauert an.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. rer. nat Boris Schmidt
Geburtsort San Fernando/Trinidad & Tobago
Geburtsdatum 20.09.1962
1991 Promotion zum Dr. rer. nat. (summa cum laude), Universität Hannover
1991 – 1992 Gastlehrer und -forscher an der Universität Uppsala, Biomedicinska Centrum,
Professor A. Hallberg, PhD. Blutdruckregulierende Peptidmimetika
1992 – 1993 DFG-Postdoktorandenstipendium: Scripps Research Institute, La Jolla, USA,
Prof. K. B. Sharpless, Nobelpreisträger 2001
1994 Stipendium der Universität Uppsala, Biomedicinska Centrum, Inst. för Organisk
farmaceutisk Kemi, Peptidmimetika und enantioselektive Reagenzien
1998 Habilitation -Universität Hannover, Institut für Organische Chemie
1997 – 1999 Koordinator Asbestsanierung Institut für Organische Chemie, U.-Hannover
1999 – 2002 Novartis Pharma AG, Basel, Alzheimer Amyloid ß Inhibition, Parkinson
1994-99, 2005 – heute Mitglied im Fachbereichsrat
1989-01, 1994-99, 2002 – heute Institutsrat
2002 – 2006 Koordination und Modularisierung der Lehramtsstudiengänge
2004 – 2006 Leitung Reform der B.Ed. und M.Ed.-Studiengänge Chemietechnik
2005 – 2006 Koordination und Modularisierung B.Ed/M.Ed. Körperpflege
2004 – heute Mitglied in 7 Berufungskommissionen
2011 – heute Mitglied der Ethikkommission der TU Darmstadt
2012 – heute Mitglied des Haushaltsausschuß des FB Chemie
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Ausgewählte aktuelle Publikationen von Prof. rer. nat Boris Schmidt

Ausgewählte Publikationen, die durch das Preisgeld gefördert wurden:
Korrespondenzautor: B. Schmidt

  • Anumala, U. R., et al. (2013). „Fluorescent rhodanine-3-acetic acids visualize neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease brains.“Bioorg Med Chem 21(17): 5139-5144.
  • Gu, J. M., et al. (2013). „Design, Synthesis and Biological Evaluation of Trimethine Cyanine Dyes as Fluorescent Probes for the Detection of Tau Fibrils in Alzheimer’s Disease Brain and Olfactory Epithelium.“ChemMedChem 8(6): 891-897.
  • Bolander, A., et al. (2014). „Synthesis of methoxy-X04 derivatives and their evaluation in Alzheimer’s disease pathology.“Neurodegener Dis 13(4): 209-213.

Korrespondenzautor: R. Heyny von Haußen

  • Belfiore, L.; Haußen, R. H.-v.; Mall, G.; Kieser, D.; Boländer, A.; Schmidt, B., Präparation der menschlichen Nasenschleimhaut am Institut der Pathologie am Klinikum Darmstadt.
    Der Präparator 2015.

 

Korrespondenzautor: J. Herms

  • Burgold, S., et al. (2014). „In vivo imaging reveals sigmoidal growth kinetic of beta-amyloid plaques.“Acta Neuropathologica Communications2(1): 30.
  • Dorostkar, M. M., et al. (2014). „Immunotherapy alleviates amyloid-associated synaptic pathology in an Alzheimer’s disease mouse model.“Brain 137: 3319-3326

Forschungsergebnis

 

„Neue und international verwendete molekulare Klassifikation der frontotemporalen Demenz“

Die frontotemporale Demenz (FTD) ist eine unheilbare Erkrankung, die nach der Alzheimer-Demenz die zweithäufigste Demenzform bei Patienten unter 65 Jahren darstellt. Im Vordergrund steht hierbei eine starke Veränderung der Persönlichkeit und Beeinträchtigung des sozialen Verhaltens verursacht durch einen Zelltod bevorzugt in frontalen und temporalen Gehirnbereichen. Die amytrophe Latersklerose (ALS) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems und geht vorrangig mit Muskelschwäche bis hin zur Atemlähmung einher. Beide Erkrankungen haben auf den ersten Blick zunächst wenig Gemeinsamkeiten, außer daß es bei beiden Erkrankungen zu krankhaften Eiweißverklumpungen (sog. Einschlusskörperchen) in Nervenzellen kommt. Mit den Entdeckungen der RNA-bindenden Proteine TDP-43 und FUS als verklumpende Eiweiße in den Einschlusskörperchen ​​sowohl bei FTD als auch ALS hat sich unser Verständnis zu Ursachen und Entstehung der FTD und ALS seit 2006 jedoch dramatisch verändert. Mit diesen Arbeiten wurde der Grundstein gelegt für die Erkenntnis, daß es sich bei FTD und ALS um Varianten eines klinisch-pathologischen Spektrums von Erkrankungen handelt, denen derselbe Pathomechanismus, nämlich eine Störung des RNA Metabolismus, zugrunde liegt (Neumann et al. Science 2006; Neumann et al. Brain 2009). Durch die Unterstützung der Breuer-Stiftung konnten wir zum einen die Zusammensetzung dieser Einschlusskörperchen weiter entschlüsseln und die Liste der krankmachenden Eiweiße um TAF15, EWS und Transportin erweitern (Neumann et al. Acta Neuropathol 2012). Interessanterweise fanden sich trotz der oben genannten Gemeinsamkeiten auch wichtige Unterschiede in der Zusammensetzung der Einschlusskörperchen zwischen ALS und FTD, die von entscheidender Bedeutung zur weiteren Aufklärung der Ursachen für die Proteinverklumpung sind (Rademakers et al. Nat Rev Neurol 2012, Neumann Rev Neurol 2013). Weiterhin konnten wir die Konsequenzen von bestimmten Mutationen imFUS oderC9orf72 Gen bei der Entstehung von ALS und FTD charakterisieren (Waibel et al. Eur J Neurol 2012, Mackenzie et al, Acta Neuropathol 2013). Neben diesen Erkenntnissen, die zu einer neuen und international verwendeten molekularen Klassifikation der FTD und ALS geführt haben, lieferten die Arbeiten auch die Grundlage für die Entwicklung neuer FTD/ALS-Modellsysteme. Derartige Projekte sind sehr langfristig angelegt und kostspielig, so dass das Preisgeld der Breuerstiftung darüberhinaus essentiell für die Generierung neuer genetisch veränderter Mauslinien für TDP-43 und FUS in meinem Labor war. Diese Modelle erlauben uns nun die Funktionen dieser Proteine gezielt im Gehirn zu untersuchen um somit weitere Erkenntnisse zu den Krankheitsmechanismen bei FTD und ALS zu gewinnen.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Manuela Neumann
Geburtsdatum 15. Januar 1969
seit 2012 Professorin (W3) für Neuropathologie, Universität Tübingen,
Ärztliche Direktorin, Abteilung Neuropathologie, Universitätsklinikum Tübingen, Arbeitsgruppenleiter „Molekulare Neuropathologie
2008-2012 Assistenzprofessorin für Experimentelle Neuropathologie sowie Oberärztin am Institut für Neuropathologie, Universität Zürich
2006-2008 Senior Scientist und Gruppenleiterin am Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung der Ludwig-Maximilians-Universität München
2006 Habilitation zu „Molecular Neuropathology of Synucleinopathies and
Tauopathies”
2005-2006 Gastforscherin am Center for Neurodegenerative Disease Research, Hospital of University of Pennsylvania, Philadelphia, USA
2004 Fachärztin in Neuropathologie
1999-2004 Ausbildung zur Fachärztin
1998 Promotion auf dem Gebiet der Prionen an der Georg-August-Universität Göttingen
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Ausgewählte Publikationen von Prof. Manuela Neumann

  • Neumann, M., Sampathu, D.M., Kwong, L.K., Truax, A.C., Micsenyi, M.C., Chou, T.T., Bruce, J., Schuck, T., Grossman, M., Clark, C.M., et al. (2006). Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 314, 130-133.
  • Neumann, M., Mackenzie, I.R., Cairns, N.J., Boyer, P.J., Markesbery, W.R., Smith, C.D., Taylor, J.P., Kretzschmar, H.A., Kimonis, V.E., and Forman, M.S. (2007). TDP-43 in the ubiquitin pathology of frontotemporal dementia with VCP gene mutations. J Neuropathol Exp Neurol 66, 152-157.
  • Cairns, N.J., Neumann, M., Bigio, E.H., Holm, I.E., Troost, D., Hatanpaa, K.J., Foong, C., White, C.L., 3rd, Schneider, J.A., Kretzschmar, H.A., et al. (2007). TDP-43 in familial and sporadic frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin inclusions. Am J Pathol 171, 227-240.
  • Neumann, M., Kwong, L.K., Truax, A.C., Vanmassenhove, B., Kretzschmar, H.A., Van Deerlin, V.M., Clark, C.M., Grossman, M., Miller, B.L., Trojanowski, J.Q., et al. (2007). TDP-43-positive white matter pathology in frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions. J Neuropathol Exp Neurol 66, 177-183.
  • Roeber, S., Mackenzie, I.R., Kretzschmar, H.A., and Neumann, M. (2008). TDP-43-negative FTLD-U is a significant new clinico-pathological subtype of FTLD. Acta Neuropathol 116, 147-157.
  • Kuhnlein, P., Sperfeld, A.D., Vanmassenhove, B., Van Deerlin, V., Lee, V.M., Trojanowski, J.Q., Kretzschmar, H.A., Ludolph, A.C., and Neumann, M. (2008). Two German kindreds with familial amyotrophic lateral sclerosis due to TARDBP mutations. Arch Neurol 65, 1185-1189.
  • Neumann, M., Kwong, L.K., Lee, E.B., Kremmer, E., Flatley, A., Xu, Y., Forman, M.S., Troost, D., Kretzschmar, H.A., Trojanowski, J.Q., et al. (2009). Phosphorylation of S409/410 of TDP-43 is a consistent feature in all sporadic and familial forms of TDP-43 proteinopathies. Acta Neuropathol 117, 137-149.
  • Mackenzie, I.R., Neumann, M., Bigio, E.H., Cairns, N.J., Alafuzoff, I., Kril, J., Kovacs, G.G., Ghetti, B., Halliday, G., Holm, I.E., et al. (2009). Nomenclature for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: consensus recommendations. Acta Neuropathol 117, 15-18.
  • Neumann, M., Rademakers, R., Roeber, S., Baker, M., Kretzschmar, H.A., and Mackenzie, I.R. (2009). A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology. Brain 132, 2922-2931.
  • Dormann, D., Rodde, R., Edbauer, D., Bentmann, E., Fischer, I., Hruscha, A., Than, M.E., Mackenzie, I.R., Capell, A., Schmid, B., et al. (2010). ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Transportin-mediated nuclear import. EMBO J 29, 2841-2857.
  • Waibel, S., Neumann, M., Rabe, M., Meyer, T., and Ludolph, A.C. (2010). Novel missense and truncating mutations in FUS/TLS in familial ALS. Neurology 75, 815-817.
  • Mackenzie, I.R., Neumann, M., Bigio, E.H., Cairns, N.J., Alafuzoff, I., Kril, J., Kovacs, G.G., Ghetti, B., Halliday, G., Holm, I.E., et al. (2010). Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathol 119, 1-4.
  • Mackenzie, I.R., Rademakers, R., and Neumann, M. (2010). TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Lancet Neurol 9, 995-1007.
  • Mackenzie, I.R., Neumann, M., Baborie, A., Sampathu, D.M., Du Plessis, D., Jaros, E., Perry, R.H., Trojanowski, J.Q., Mann, D.M., and Lee, V.M. (2011). A harmonized classification system for FTLD-TDP pathology. Acta Neuropathol 122, 111-113.
  • Neumann, M., Bentmann, E., Dormann, D., Jawaid, A., DeJesus-Hernandez, M., Ansorge, O., Roeber, S., Kretzschmar, H.A., Munoz, D.G., Kusaka, H., et al. (2011). FET proteins TAF15 and EWS are selective markers that distinguish FTLD with FUS pathology from amyotrophic lateral sclerosis with FUS mutations. Brain 134, 2595-2609.
  • Rademakers, R., Neumann, M., and Mackenzie, I.R. (2012). Advances in understanding the molecular basis of frontotemporal dementia. Nat Rev Neurol 8, 423-434.
  • Mackenzie, I.R., and Neumann, M. (2012). FET proteins in frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res 1462, 40-43.
  • Neumann, M., Valori, C.F., Ansorge, O., Kretzschmar, H.A., Munoz, D.G., Kusaka, H., Yokota, O., Ishihara, K., Ang, L.C., Bilbao, J.M., et al. (2012). Transportin 1 accumulates specifically with FET proteins but no other transportin cargos in FTLD-FUS and is absent in FUS inclusions in ALS with FUS mutations. Acta Neuropathol 124, 705-716.
  • Dormann, D., Madl, T., Valori, C.F., Bentmann, E., Tahirovic, S., Abou-Ajram, C., Kremmer, E., Ansorge, O., Mackenzie, I.R., Neumann, M., et al. (2012). Arginine methylation next to the PY-NLS modulates Transportin binding and nuclear import of FUS. EMBO J 31, 4258-4275.
  • Halliday, G., Bigio, E.H., Cairns, N.J., Neumann, M., Mackenzie, I.R., and Mann, D.M. (2012). Mechanisms of disease in frontotemporal lobar degeneration: gain of function versus loss of function effects. Acta Neuropathol 124, 373-382.
  • Mackenzie, I.R., Arzberger, T., Kremmer, E., Troost, D., Lorenzl, S., Mori, K., Weng, S.M., Haass, C., Kretzschmar, H.A., Edbauer, D., et al. (2013). Dipeptide repeat protein pathology in C9ORF72 mutation cases: clinico-pathological correlations. Acta Neuropathol 126, 859-879.
  • Waibel, S., Neumann, M., Rosenbohm, A., Birve, A., Volk, A.E., Weishaupt, J.H., Meyer, T., Muller, U., Andersen, P.M., and Ludolph, A.C. (2013). Truncating mutations in FUS/TLS give rise to a more aggressive ALS-phenotype than missense mutations: a clinico-genetic study in Germany. Eur J Neurol 20, 540-546.
  • Neumann, M. (2013). Frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis: molecular similarities and differences. Rev Neurol (Paris) 169, 793-798.
  • Ravenscroft, T.A., Baker, M.C., Rutherford, N.J., Neumann, M., Mackenzie, I.R., Josephs, K.A., Boeve, B.F., Petersen, R., Halliday, G.M., Kril, J., et al. (2013). Mutations in protein N-arginine methyltransferases are not the cause of FTLD-FUS. Neurobiol Aging 34, 2235 e2211-2233.
  • Mackenzie, I.R., Frick, P., and Neumann, M. (2014). The neuropathology associated with repeat expansions in the C9ORF72 gene. Acta Neuropathol 127, 347-357.
  • Wong, T.H., Chiu, W.Z., Breedveld, G.J., Li, K.W., Verkerk, A.J., Hondius, D., Hukema, R.K., Seelaar, H., Frick, P., Severijnen, L.A., et al. (2014). PRKAR1B mutation associated with a new neurodegenerative disorder with unique pathology. Brain 137, 1361-1373.
  • Mackenzie, I.R., Frick, P., Grasser, F.A., Gendron, T.F., Petrucelli, L., Cashman, N.R., Edbauer, D., Kremmer, E., Prudlo, J., Troost, D., et al. (2015). Quantitative analysis and clinico-pathological correlations of different dipeptide repeat protein pathologies in C9ORF72 mutation carriers. Acta Neuropathol 130, 845-861.
  • Suarez-Calvet, M., Neumann, M., Arzberger, T., Abou-Ajram, C., Funk, E., Hartmann, H., Edbauer, D., Kremmer, E., Gobl, C., Resch, M., et al. (2016). Monomethylated and unmethylated FUS exhibit increased binding to Transportin and distinguish FTLD-FUS from ALS-FUS. Acta Neuropathol 131, 587-604.
  • Mackenzie, I.R., and Neumann, M. (2016). Molecular neuropathology of frontotemporal dementia: insights into disease mechanisms from postmortem studies. J Neurochem 138 Suppl 1, 54-70.
  • Prudlo, J., Konig, J., Schuster, C., Kasper, E., Buttner, A., Teipel, S., and Neumann, M. (2016). TDP-43 pathology and cognition in ALS: A prospective clinicopathologic correlation study. Neurology 87, 1019-1023.
  • Mackenzie, I.R.A., and Neumann, M. (2017). Fused in Sarcoma Neuropathology in Neurodegenerative Disease. Cold Spring Harb Perspect Med 7.
  • Braak, H., Ludolph, A.C., Neumann, M., Ravits, J., and Del Tredici, K. (2017). Pathological TDP-43 changes in Betz cells differ from those in bulbar and spinal alpha-motoneurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol 133, 79-90.
  • Mackenzie, I.R., and Neumann, M. (2017). Reappraisal of TDP-43 pathology in FTLD-U subtypes. Acta Neuropathol 134, 79-96.
  • Frick, P., Sellier, C., Mackenzie, I.R.A., Cheng, C.Y., Tahraoui-Bories, J., Martinat, C., Pasterkamp, R.J., Prudlo, J., Edbauer, D., Oulad-Abdelghani, M., et al. (2018). Novel antibodies reveal presynaptic localization of C9orf72 protein and reduced protein levels in C9orf72 mutation carriers. Acta Neuropathol Commun 6, 72.

„The physiological function of the Alzheimer’s disease relevant secretases“

 

Forschungsergebnis

 

„Verbesserte Verständnis der biologischen Rolle der alpha Sekretase ADAM10“

Proteasen sind spezialisierte Enzyme, die andere Proteine gezielt oder auch willkürlich schneiden können. Von den etwa 600 in unserem Körper vorkommenden Proteasen sind einige auch an der Entstehung der für das Absterben der Neuronen mitverantwortlichen amyloiden Peptide, die bei der Alzheimer Erkrankung vermehrt anfallen verantwortlich. Die gamma- und die beta-Sekretase sind bei diesem proteolytischen Prozess direkt beteiligt, wobei die alpha-Sekretase dem Heraussschneiden des schädlichen Amyloid-Peptides entgegenwirkt. Die Arbeitsgruppe um Prof. Paul Saftig an der Universität Kiel hat sich in einer Reihe von Studien, insbesondere mit genetisch veränderten Mäusen, auf die Funktionsaufklärung dieser alpha-Sekretase konzentriert.  ADAM10 wurde als in vivo wichtige die das Amyloidvorläuferprotein-spaltende alpha Sekretase identifiziert. Die Bedeutung dieses zur Metalloproteasefamilie gehörenden Enzyms für die Entwicklung des Mausgehirns aber auch für die Funktion des erwachsenen Gehirns wurde durch verschiedene experimentelle Ansätze belegt. Ein Verlust dieser Protease führt zu Veränderungen des Aufbaus und der Funktion von Nervenkontakten (Synapsen) und einer Einschränkung des Lernvermögens. In weiteren Arbeiten konnte auch gezeigt werden, dass ADAM10 eine ganze Reihe weiterer Oberflächenproteine auf Nervenzellen schneiden und damit deren Funktion modulieren kann. Aus möglicher therapeutischer Sicht bedeutet dies, dass ADAM10 zwar ein sehr interessantes Ziel für eine Therapie der Alzheimer Erkrankung darstellt, aber aufgrund der vielfältigen Funktionen genau abwägt werden muß wie man die Aktivität dieser Protease beeinflußt. In diesem Zusammenhang ist auch interessant, dass in der Arbeitsgruppe gefunden wurde, dass die zelluläre Verteilung und Stabilität von ADAM10 über sogenannte Tetraspaninproteine reguliert wird. Zudem wurde auch gefunden, dass ADAM10 bei der Prionerkrankung von entscheidender Bedeutung ist. Die durch das Preisgeld der Breuer-Stiftung geförderten Arbeiten in der Arbeitsgruppe von Prof. Saftig legten somit einen Grundstein für ein verbessertes Verständnis der biologischen Rolle der bei der Alzheimer Erkrankung beteiligten alpha Sekretase ADAM10.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Paul Saftig
Geburtsort Hennef (Sieg)
Gburtsdatum 02.09.1962
seit 2001 Professor (C3) und Direktor des Biochemischen Instituts der Christian-Albrechts-Universität-Kiel
2000 Habilitation in Biochemie, Universität Göttingen
1994-2000 Research Assistant an der Universität Göttingen
1991-1994 Doktorarbeit an der Universität Göttingen; Biochemie II; Prof. K. von Figura: „In vivo functions of lysosomal proteins“
1989-1990 Diplomarbeit am Institut für Medizinische Microbiologie (Universität Göttingen), Prof. W. Büttner
 1984-1989 Studium der Biologie an den Universitäten Bonn und East Anglia, Norwich (Great Britain)
Ausgewählte Publikationen von Prof. Paul Saftig »
  • Chalaris A, Adam N, Sina C, Rosenstiel P, Lehmann-Koch J, Schirmacher P, Hartmann D, Cichy J, Gavrilova O, Schreiber S, Jostock T, Matthews V, Häsler R, Becker C, Neurath MF, Reiß K, Saftig P, Scheller J, Rose-John S. (2010) Critical role of the disintegrin metalloproteinase ADAM17 for intestinal inflammation and regeneration in mice. J Exp Med., in press
  • Mendelson K, Swendeman S, Saftig P, Blobel CP. (2010) Stimulation of the PDGFR{beta} activates ADAM17 and promotes metalloproteinase-dependent crosstalk between the PDGFR{beta} and EGFR signaling pathways. J Biol Chem., in press
  • Kim J, Lilliehook C, Dudak A, Prox J, Saftig P, Federoff HJ, Lim ST. (2010) Activity-dependent alpha-cleavage of nectin-1 is mediated by a disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10). J Biol Chem., in press
  • Shevtsova, Z., Garrido, M., Weishaupt, J., Saftig, P., Bähr, M., Lühder, F., Kügler, S. (2010) CNS-expressed cathepsin D prevents lymphopenia in a murine model of congenital ceroid lipofuscinosis. Am. J. Pathol., 177: 271-279
  • Schröder, B., Saftig, P. (2010) Molecular insights into mechanisms of intramembrane proteolysis through signal peptide peptidase (SPP). Biochem J. 14:427(3):e1-3
  • Blanz J, Groth J, Zachos C, Wehling C, Saftig P, Schwake M. (2010) Disease-causing mutations within the lysosmal integral membrane protein type 2 (LIMP-2) reveal the nature of binding to its ligand beta-glucocerebrosidase. Hum Mol Genet.,19: 563-572
  • Schröder, B., Wrocklage, C., Hasilik, A., Saftig, P. (2010) Molecular characterisation of “Transmembrane protein 192″ (TMEM192), a novel protein of the lysosomal membrane. Biol. Chem., 391: 695-704
  • Jorissen, E., Prox, J., Bernreuther, C., Weber, S., Schwanbeck, R., Serneels, L., Snellinx, A., Craessaerts, K., Ththiah, A., Tesseur, I., Bartsch, U., Weskamp, G., Blobel, C.P., Glatzel, M., de Strooper, B., Saftig, P. (2010) The disintegrin/metalloproteinase ADAM10 is essential fort he establishement of the brain cortex. J. Neurosci., 30:4833-4844
  • Arndt, V., Dick,N., Tawo,R., Dreiseidler,M., Wenzel,D.,Hesse, M.,Fürst,D.O., Saftig,P., Saint, R., Fleischmann,B.K., Hoch,M., Höhfeld, J. (2010) Chaperone-assisted selective autophagy is essential for muscle maintenance. Current Biology, 20: 143-148
  • Schneede, A., Schmidt, C.K.,Maarit Hölttä-Vuori, C., Heeren, J., Willenborg, M., Blanz, J., Domanskyy,M., Breiden,B., Brodesser, S., Landgrebe, J., Sandhoff, K., Ikonen, E., Saftig, P., Eeva-Liisa Eskelinen (2010) Role for LAMP-2 in endosomal cholesterol transport J. Cell. Mol. Med., in press
  • Hata, S., Fujishige,S. Araki, Y., Kato, N., Araseki,M., Nishimura, M., Hartmann, D., Saftig, P., Fahrenholz,F., Taniguchi,M., Urakami, K., Akatsu, H., Martins, RN, Yamamoto, K., Maeda, M., Yamamoto,T., Nakaya,T., Gandy,S., Suzuki, T. (2010) Alcadein cleavages by APP alpha-and gamma-secretases generate small peptides p3-Alcs indicating Alzheimer disease-related gamma-secretase dysfunction. J. Biol. Chem., 284:36024-36033
  • Ha, S.D., Ham, B., Mogridge, J., Saftig, P., Lin, S., Kim, S.O. (2010) Cathepsin B-mediated autophagy flux facilitates the anthrax toxin receptor 2-mediated delivery of anthrax lethal factor into the cytoplasm. J. Biol. Chem., 285: 2120-2129
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  • Raucci, A., Cugusi, S., Antonelli, A., Barabino, S.M., Monti, L., Bierhaus, A., Reiss, K., Saftig, P., Bianchi, M.E. (2008) A soluble form of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is produced by proteolytic cleavage of the membrane bound form by the sheddase a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10) FASEB J., 22: 3716-3727
  • Jabs, S., Quitsch, A., Käkelä,R., Koch, B. Tyynelä, J., Brade,H., Glatzel, M., Walkley, S., Saftig,P., Vanier, M.T., Braulke, T. (2008) Accumulation of Bis(monoacylglycero)phosphate and gangliosides in mouse models of neuronal ceroid lipofuscinosis. J. Neurochem., 106: 1415-1425
  • Schulz, B., Prüssmeyer, J., Maretzky, T., Ludwig, A., Vlobel, C.P., Saftig, P., Reiß, K. (2008) Disintegrin Metalloprotease (ADAM) 10 Regulates Endothelial Permeability and T Cell Transmigration by Proteolysis of Vascular Endothelial Cadherin Circ. Res., 102: 1192-1201
  • Samokhin, A.O., Wong, A., Saftig, P., Brömme, D. (2008)Role of cathepsin K in structural changes in brachiocephalic artery during progression of atherosclerosis in apoE-deficient mice. Atherosclerosis, 200: 58-68
  • Asagiri, M., Hirai, T.,Kunigami, T., Kamano, S., Gober, H-J., Okamoto, K., Nishikawa, K., Latz, E., Golenbock,D.T., Aoki,K., Ohya,K., Imai,K., Morishita,Y., Miyazono,K., Kato, S., Saftig,P., Takayanagi, H. (2008) Cathepsin K-Dependent Toll-like Receptor 9 Signaling Revealed in Experimental Arthritis. Science, 319:624-627
  • Berkovic, S.F., Dibbens, L.M., Oshlack, A., Silver, J.D.,Katerelos,M., Vears, D.V., Lüllmann-Rauch,R., Blanz, R., Zhang,K.W., Stankovich,J., Kalnins, R.M., Dowling,J.P., Andermann, E., Andermann,F., Faldini, E., D’Hooge, R., Vadlamudi,L., Macdonell,R.A., Hodgson,B.L., Bayly,M.A., Savige, J., Mulley, J.C., Smyth, G.K., Power, D.A., Saftig,P., Bahlo, M. (2008) Array based gene discovery with 3 unrelated subjects shows SCARB2/LIMP-2 deficiency causes myoclonus epilepsy and glomerulosclerosis. Am. J. Hum. Genetics, 82:673-684
  • Maretzky, T., Scholz, F., Köten, B., Proksch, E., Saftig, P., Reiss, K. (2008) ADAM10-mediated E-cadherin release is regulated by proinflammatory cytokines and modulates keratinocyte cohesion in eczematous dermatitis. J. Invest. Dermat., 128:1737-1746
  • Reczek,D., Schwake, M., Schröder,J., Hughes,H., Blanz,J., Jin, X., Brondyk, W., Van Patten, S., Edmunds, T., Saftig, P. (2007) LIMP-2 is a receptor for lysosomal mannose 6-phosphate independent targeting of beta-glucocerebrosidase. Cell, 131:770-783

„Membrane trafficking and targeting in Alzheimer’s disease“

 

Projektbeschreibung (engl.)

 

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative disease and prevalent in the aging population. It is estimated that roughly 37 million people around the world will suffer from some form of dementia by 2025. The most extensive European epidemiological studies (Wimo et al. 2003; Ott et al. 1995) shows that 72% of all dementia patients suffer from AD. An estimated 4.5 million Americans have AD. The number of Americans with AD has more than doubled since 1980 and will continue to grow such that by 2050 the number of individuals with Alzheimer’s could range from 11.3 million to 16 million. There continues to be no cure for AD and basic research continues to fuel efficient drug discovery. By studying the basic biology of Alzheimer’s disease, we aim to develop efficient strategies to inhibit some key processes associated with the disease. A characteristic feature of the disease is the presence of plaques in the brain accompanied by the formation of insoluble tangle-like structures that accumulate inside the brain cells. A predominant hypothesis suggests that a small peptide that usually accumulates in the plaques clumps together and causes the neurodegeneration observed in the disease. This peptide is produced from another molecule, termed amyloid precursor protein (APP), when two enzymes called ß- and ɣ-secretases act on it to release the peptide. By efficiently inhibiting the production of this peptide, one could develop a therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. By studying how the cells make this peptide and what are the criteria for the enzymes to produce this peptide, recently our lab developed a new inhibitor for the first enzyme, ß-secretase. In the framework of this project, we aim to study how this peptide becomes toxic in the cells and what are the cellular requirements for this toxicity. If one understands the mechanism by which the cell produces the toxic clumps of this peptide, we could develop novel inhibitors to efficiently inhibit this process for the treatment of Alzheimer’s disease.

 

Lebenslauf

 

June 2009 – present University of Zurich, Medical Faculty, Co-Director & Assistant Professor, Systems & Cell Biology of Neurodegeneration
Nov 2007 – June 2009 Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Germany, Principal Investigator, Alzheimer Forschung Initiative project & BMBF-FORMAT project “Membrane intervention and systems biology approaches for AD therapy”
July 2003 –  Nov 2007 Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Germany, Postdoctoral fellow with Kai Simons, M.D., Ph.D.
2003-2007 Postdoc Cell Biology and Neurosciences, Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden, Germany
(Cell biology of Alzheimer’s disease)
2001-2003 PhD Immunology (Natural Sciences), University of Konstanz, Konstanz, Germany. Thesis: Role of Membrane microdomains in Leukocyte polarity and signaling
1997-2000 Pre-PhD Molecular Biophysics, Indian Institute of Science,  Bangalore, India Folding of Lectins and artificial chaperone assisted folding of proteins
1995-1997 MSc Molecular Biology, University of Madras, Madras, India
1992-1995 BSc Biochemistry, University of Madras, Madras, India
Ausgewählte Publikationen Prof. Lawrence Rajendran »
  • Lawrence Rajendran*, Hans-Joachim Knolker and Kai Simons (2010) (*Corresponding author) Subcellular Targeting strategies for Drug Discovery and Delivery Nature Reviews Drug Discvovery epub 31 Dec 2009 (invited review)
  • Adriano Aguzzi* and Lawrence Rajendran* (2009) (*Corresponding authors) The transcellular spread of cytosolic amyloids, prions and prionoids Neuron 24 Dec 2009 (invited review)
  • Hermann-Josef Kaiser, Daniel Lingwood, Ilya Levental, Julio Sampaio, Lucie Kalvodova, Lawrence Rajendran, Kai Simons (2009)
  • Membrane probes reveal order relationships between lipid phases in model membranes and plasma membranes. Proc Natl Acad Sci U S A Sep 29, 106 (39): 16645-50
  • Zoë V. Goodger, Lawrence Rajendran, Bernhard M. Kohli, Ruth C. von Rotz, Roger M. Nitsch, Uwe
  • Konietzko (2009) Nuclear signaling by the APP intracellular domain occurs predominantly through the amyloidogenic
  • pathway. J. Cell. Science Oct 15, 122: 3703-14
  • Lawrence Rajendran*, Julia Beckmann, Astrid Magenau, Katharina Gaus, Antonella viola, Bernd
  • Giebel and Harald Illges (2009) (*Corresponding author) The endocytic proteins, flotillins are involved in the polarization of leukocytes and hematopoietic stem cells PLOS one epub 22 Dec 2009
  • Lawrence Rajendran, Anja Schneider, Georg Schlechtingen, Sebastian Weidlich, Jonas Ries, Tobias Braxmeier, Petra Schwille, Jörg Schulz, Cornelia Schroeder, Mikael Simons, Gary Jennings, Hans-Joachim Knoelker, Kai Simons Efficient inhibition of the Alzheimer’s disease R-secretase by membrane targeting Science. Apr 25; 320(5875): 520-3 (2008)
  • Katarina Trajkovic, Chieh Hsu, Salvatore Chiantia, Lawrence Rajendran, Dirk Wenzel, Petra Schwille, Britta Brügger and Mikael Simons
  • A role for ceramide in exosome formation within multivesicular endosomes Science. Feb 29;319(5867):1244-7 (2008)
  • Anja Schneider*, Lawrence Rajendran*, Masanori Honsho, Gerald Donnert, Stefan W. Hell, Mikael Simons Flotillin-dependent clustering of the amyloid precursor protein regulates its endocytosis and amyloidogenic processing in neurons. J Neurosci., 28 (11), 2874-2882 (2007) (* equal contribution)
  • Angelika Kippert, Katarina Trajkovic, Lawrence Rajendran, Jonas Ries, and Mikael Simons Rho regulates membrane transport in the endocytic pathway to control plasma membrane specialization in oligodendroglial cells. J Neurosci., 27, 3560-70. (2007)
  • Lawrence Rajendran and Kai Simons (2008) Membrane targeting and Trafficking in Alzheimer’s Disease, Foundation Ipsen Series (invited review)
  • Lawrence Rajendran and Kai Simons (2005) Lipid rafts and membrane dynamics. J. Cell Sci. 1099-102. (2005) (invited review)
  • Lawrence Rajendran*, Marlen Knobloch*, Kathrin D. Geiger, Stephanie Dienel, Roger Nitsch, Kai Simons, Uwe Konietzko Increased Abeta production leads to Intracellular Accumulation of Abeta in Flotillin-1-Positive Endosomes. Neurodegenerative Diseases.  4(2-3):164-70 (2007)
  • Lawrence Rajendran, Le Lay S, Illges H Raft association and lipid droplet targeting of flotillins are independent of caveolin.
  • Biol Chem. 388, 307-14 . (2007) (corresponding author)
  • Lawrence Rajendran, Honsho M, Zahn TR, Keller P, Geiger KD, Verkade P, Simons K. Alzheimer’s disease beta-amyloid peptides are released in association with exosomes. Proc Natl Acad Sci U S A, 103, 11172-7. (2006)
  • Lawrence Rajendran, Madhan Masilamani, Samuel Solomon, Ritva Tikkanen, Claudia A.O. Stuermer, Helmut Plattner and Harald Illges
  • Asymmetric localization of Flotillins in preassembled platforms confer inherent polarity to hematopoietic cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 8241-6. (2003)
  • Soeren Deininger, Lawrence Rajendran, Friedrich Lottspeich, Michael Przybylski, Harald Illges, Claudia A.O. Stuermer, and Alexander Reuter Identification of teleost Thy-1, association with non-caveolar lipid rafts defined by Reggie proteins and its localization to axon regenerating retinal ganglion cells. Mol Cell Neurosci., (2003) 22, 544-54.
  • Samuel Solomon, Madhan Masilamani, Lawrence Rajendran, Martin Bastmeyer, Claudia A.O. Stuermer, Harald Illges. The lipid raft microdomain-associated protein reggie-1/flotillin-2 is expressed in human B cells and localized at the plasma membrane and centrosome in PBMC. Immunobiology. 205, 108-19. (2002)
  • Reddy GB, Purnapatre K, Lawrence Rajendran, Roy S, Varshney U, Surolia A. Linear free-energy model description of the conformational stability of uracil-DNA glycosylase inhibitor – A thermodynamic characterization of interaction with denaturant and cold denaturation. Eur J Biochem. May;261(3):610-7. (1999)

Forschungsergebnis

 

„Funktionelle Charakterisierung von Micro-RNA-Sequenz-Varianten“

Die Alzheimer Krankheit (engl. Alzheimer’s disease [AD]) ist die häufigste Form der Demenz in der Bevölkerung. Bestimmte Veränderungen in der DNA-Sequenz betroffener Patienten können die AD entweder auslösen (sog. „krankheitsauslösende Mutationen“, sehr selten) oder das Risiko erhöhen (sog. „genetische Risikofaktoren“, häufig). Die biochemische Wirkweise der genetischen Risikofaktoren ist häufig sehr viel schwieriger zu ermitteln als die der Mutationen und ist für die allermeisten Varianten noch nicht ausreichend aufgeklärt. Das übergeordnete Ziel unseres von der Hans und Ilse Breuer-Stiftung geförderten Projekts lag darin, den möglichen Zusammenhang zwischen etablierten genetischen Risikofaktoren der AD und der Funktion sog. micro-RNAs (miRNAs) näher zu untersuchen. MiRNAs sind kleine RNA-Moleküle, die an sog. messenger-RNA (mRNA) Moleküle binden und so die Menge der Produktion der durch die mRNAs kodierten Proteine (=Eiweiße) beeinflussen können. Um dieses Ziel zu untersuchen haben wir ein vielschichtiges Studiendesign angewendet, in dem „in silico“ (d.h. computergestützte) mit „in vitro“ (d.h. laborexperimentellen) Verfahren kombiniert wurden. Insgesamt haben wir 22 unterschiedliche AD-assoziierte häufige DNA-Varianten dahingehend untersucht, ob sie mit der biochemischen Bindung von miRNA zu mRNA interferieren. Unsere in silico Vorhersagen haben hierbei acht DNA-Varianten hervorgehoben, die wir nachfolgend weiter im Labor untersucht haben, durch Anwendung sog. Luciferase-Reporter-Experimente und miRNA-spezifische Expressionsuntersuchungen an humanen Gehirnproben. Unsere Ergebnisse zeigten, dass v.a. DNA-Varianten in den GenenMS4A6A, FERMT2 undNUP160 die Bindung von miRNA an mRNA, und damit die Proteinsynthese beeinflussen könnten. Die Ergebnisse dieser Experimente wurden 2013 auf der „Alzheimer’s Association International Conference“ (AAIC) in Boston vorgestellt. In einem weiteren Experiment, bei dem wir genomweite Assoziationsdaten der humanen Gedächtnisfunktion ausgewertet haben, konnten wir zeigen, dass miRNA-138 ein potentieller Regulator der Gedächtnisfunktion im Menschen darstellt (Schröder et al, 2014).

Seitdem hat unsere Arbeitsgruppe ihre Aktivität im Bereich der miRNA-Forschung intensiviert und konnte erst kürzlich mehrere unabhängige Arbeiten in diesem Bereich veröffentlichen (z. B. Schulz et al, 2018; Wohlers et al, 2018, Takousis et al, 2019), die ohne die im Rahmen des Breuer-Projekts erfolgten Vorarbeiten nicht möglich gewesen wären.

Referenzen:

Schröder J, Ansaloni S, Schilling M, Liu T, Radke J, Jaedicke M, Schjeide BM, Mashychev A, Tegeler C, Radbruch H, Papenberg G, Düzel S, Demuth I, Bucholtz N, Lindenberger U, Li SC, Steinhagen-Thiessen E, Lill CM, Bertram L. „MicroRNA-138 is a potential regulator of memory performance in humans.“ Front Hum Neurosci. 2014 Jul 11;8:501. doi: 10.3389/fnhum.2014.00501.

Schulz J, Takousis P, Wohlers I, Itua IOG, Dobricic V, Rücker G, Binder H, Middleton L, Ioannidis JPA, Perneczky R, Bertram L, Lill CM. „Meta-analyses identify differentially expressed micrornas in Parkinson’s disease.“ Ann Neurol. 2019 Jun;85(6):835-851. doi: 10.1002/ana.25490.

Takousis P, Sadlon A, Schulz J, Wohlers I, Dobricic I, Middleton L, Lill CM, Perneczky R, Bertram L. “Differential expression of microRNAs in Alzheimer’s disease brain, blood and cerebrospinal fluid” Alzheimer’s & Dementia (in press)

Wohlers I, Schulz C, Kilpert F, Bertram L “Alzheimer’s disease risk SNPs show no strong effect on miRNA expression in human lymphoblastoid cell lines“ bioRxiv 367318; doi: https://doi.org/10.1101/367318

 

Interview mit Dr. Lars Bertram

 

Was treibt Sie an?

In meiner Zeit als Assistenzarzt am Klinikum rechts der Isar in München habe ich zahlreiche Alzheimer Patienten und deren Angehörige kennengelernt und die ganz persönliche Leidensgeschichte dieser Familien erlebt. Mithilfe meiner Forschung hoffe ich ein kleines Stück des Alzheimer „Puzzles“ zu lösen, damit wir möglichst schnell effektive Vorhersage- und Therapieoptionen für diese schlimme Krankheit entwickeln können.

Was bewegt Sie bei diesem Thema?

Aufgrund neuartiger experimenteller Methoden haben wir seit kurzem die technischen Möglichkeiten, das menschliche Genom in einer Detailliertheit zu analysieren, wie es vorher schlicht nicht möglich war. Für einen Genetiker sind dies sehr aufregende Zeiten, aber – wie bei jeder technischen Neuerrungenschaft – wird es noch eine Weile dauern, bis die Ergebnisse dieser Forschung auch bei den Patienten ankommen.

Was wünschen Sie sich für die Zukunft?

Ich wünsche mir natürlich, dass die harte Arbeit von mir und vielen meiner Kollegen weltweit endlich einen durchschlagenden Erfolg in der Frühdiagnose und Therapie der Alzheimer Krankheit bringen. Damit dies tatsächlich passiert, müssen die verantwortlichen Gremien und Institutionen auch in Zunkunft einen Schwerpunkt auf die finanzielle Förderung der Demenzforschung legen. Die Hans und Ilse Breuer-Stiftung leistet mir ihrem Forschungspreis einen sehr wichtigen Beitrag, v.a. für jüngere Forscher. Hierfür möchte ich mich auch noch mal auf diesem Wege ganz herzlich bedanken.

 

Lebenslauf

 

 Name Prof. Lars Bertram
 Geburtsort Hamburg
 Geburtsdatum 12.04.1970
 seit 2008 Gruppenleiter, Neuropsychiatrische Genetik Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin
Associate Faculty, Center for Human Genetics Research, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
 2004-2008 Assistant Professor of Neurology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
 2002-2008 Assistant in Genetics, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
 2001-2004 Instructor in Neurology, Genetics and Aging Research Unit, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
 1999-2001 Postdoc, Genetics and Aging Research Unit, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
1997-1999 Assistenzarzt, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinikum rechts der Isar, München
1994-1997 Dissertation, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Ruhr-Universität Bochum
1990-1997 Studium der Humanmedizin, Ruhr-Universität Bochum, Universite-Louis-Pasteur, Strasbourg/Frankreich, Univerity of Iceland, Reykjavik/Island
Ausgwählte Publikationen von Dr. Lars Bertram »
  • Schjeide BMM, Schnack C, Lambert JC, Lill CM, Kirchheiner J, Tumani H, Otto M, Tanzi RE, Lehrach H, Amouyel P, von Arnim C, Bertram L „The role of CLU, CR1, and PICALM on Alzheimer’s disease risk and CSF biomarker levels“ Arch Gen Psychiat (in press).
  • Bertram L, Lill CM, Tanzi RE (2010) „The genetics of Alzheimer’s disease: Back to the future“ Neuron 68(2):270-81.
  • Sleegers K, Lambert JC, Bertram L, Cruts M, Amouyel P, Van Broeckhoven C (2010) „The pursuit of susceptibility genes for Alzheimer’s disease: progress and prospects“ Trends Genet [Epub ahead of print].
  • Bertram L, Tanzi RE (2009) „Genome-wide association studies in Alzheimer’s disease“ Hum Mol Genet 18(R2):R137-45.
  • Bertram L (2009) „Alzheimer’s disease genetics: current status and future perspectives“ Int Rev Neurobiol 84:167-84.
  • Fardo DW, Becker KD, Bertram L, Tanzi RE, Lange C (2009) „Recovering unused information in genome-wide association studies: the benefit of analyzing SNPs out of Hardy-Weinberg equilibrium“ Eur J Hum Genet 17(12):1676-82.
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  • Bertram L, Hiltunen M, Parkinson J, et al. (2005) “Family-based association between Alzheimer’s disease and variants in UBQLN1” N Engl J Med 352(9):884-94.
  • Bertram L, Tanzi RE (2004)“Alzheimer’s Disease: One Disorder, Too Many Genes?” Hum Mol Genetics 13(S1): R135-141.
  • Bertram L, Parkinson M, Mullin K, Menon R, Blacker D, Tanzi RE (2004). “No association between a previously reported OLR1 3’UTR polymorphism and Alzheimer’s disease in a large family sample.” J Med Genetics 41(4): 286-288.
  • Bertram L, Menon R, Mullin K, Parkinson M , Bradley M, Blacker D, Tanzi RE (2004). “PEN2 is not a genetic risk factor for Alzheimer’s disease in a large family sample”. Neurology 62(2):304-306.
  • Saunders AJ, Bertram L, Mullin K, et al. (2003). Genetic association of Alzheimer’s disease with multiple polymorphisms in alpha-2-macroglobulin. Hum Mol Genet 12: 2765-76.
  • Bertram L, Saunders AJ, Mullin K, Sampson A, Moscarillo TJ, Basset SS, Go RCP, Blacker D, Tanzi RE (2003). “No association between marker D10S1423 and Alzheimer’s disease.” Mol Psychiatry 8: 571-3.
  • McQueen MB, Bertram L, Rimm EB, Blacker D, Santangelo SL (2003): A QTL “A QTL genome scan of the metabolic syndrome and its component traits.” Genetic Analysis Workshop 13, Almasy L et al, eds; BMC Genetics 4 (Suppl 1): S96.
  • Blacker D, Bertram L, Saunders J, et al. (2003) “Results of a high-resolution genome screen of 437 Alzheimer’s disease families.” Hum Mol Genet 12: 23-32.
  • Tanzi RE, Bertram L (2001) “New frontiers in Alzheimer’s disease genetics.” Neuron 32:181-184.
  • Bertram L, Hayward B, Lake S, Falls K, Van Eerdewegh P, Blacker D. (2001) “Family-based tests of association in the presence of known linkage.” Genetic Epidemiology; 21(Suppl 1):S292-S297.
  • Bertram L, Guenette S, Jones J, et al. (2001) “No evidence for genetic association or linkage of the cathepsin D (CTSD) exon 2 polymorphism and Alzheimer disease.” Ann Neurol 49(1): 114-6.
  • Bertram L, Blacker D, Mullin K, Keeney D, Jones J, Basu S, Yhu S, McInnis MG, Go RC, Vekrellis K, Selkoe DJ, Saunders AJ, Tanzi RE (2000) ”Evidence for genetic linkage of Alzheimer’s disease to chromosome 10q.” Science 290(5500):2302-3.
  • Bertram L, Blacker D, Crystal A, et al. (2000) “Candidate genes showing no evidence for association or linkage with Alzheimer’s disease using family-based methodologies.” Exp Gerontol 35(9-10): 1353-61.
  • Bertram L, Busch R, Spiegl M, Lautenschlager NT, Müller U, Kurz A (1998) “Paternal age is a risk factor for Alzheimer disease in the absence of a major gene.” Neurogenetics 1: 277-280.

Forschungsergebnis

 

Aβ Plaques und a-Synuclein-haltige Lewy Körperchen sind die neuropathologischen Hauptmerkmale der Alzheimer- beziehungsweise der Parkinson-Krankheit. In 50% der Alzheimer-Patienten treten diese beiden Proteinablagerungen gleichzeitig auf und auchin vitro Studien legen eine direkte Interaktion zwischen Aβ und α-Synuclein nahe. Welche Bedeutung dieser Interaktion für die Ab Plaqueentstehung zukommt sollte im Rahmen des Hans und Ilse Breuer Preises erforscht werden. Das doppeltransgene APPPS1xa-synA30P Mausmodell der Lewy-Körperchen-Demenz wies interessanterweise 50% weniger Aβ Plaques und erhöhte Aβ Werte in der Rückenmarksflüssigkeit im Vergleich zu seinen Geschwistertieren auf. Darauf aufbauend wurde diese „Inhibitionshypothese“ mittels intrazerebralen Injektionen, Transplantationsexperimenten sowiein vitro Aggregations-Assays untersucht. In jedem dieser methodisch sehr unterschiedlichen Experimente hemmte α-Synuclein die Aβ Ablagerung. Weitergehende Untersuchungen legten nahe, dass α-Synuclein zwar die Aβ Aggregation hemmt, es aber gleichzeitig bedingt durch die Anhäufung von toxischen Aβ Zwischenprodukten zu vermehrter Reduktion von dendritischen Dornfortsätzen kommt (Bachhuber et al 2015). Desweiteren nutzten wir diein vivo 2-Photonen Mikroskopie um verschiedene Fragestellungen zu bearbeiten. So war es uns beispielsweise möglich, den Wachstumsprozess der Aβ Plaques über mehrere Monate genauer zu beschreiben (McCarter et al. 2013) sowie die positiven Effekte eines γ-Sekretasehemmers auf die Plaqueentstehung und die Plaque-assoziierten dendritischen Dornfortsätze zu untersuchen (Liebscher et al. 2014). Unsere erzielten Ergebnisse eröffnen neue Forschungsansätze, um den schädlichen Prozess der Amyloid-Ablagerungen und den damit assoziierten pathologischen Veränderungen sowohl morphologischer als auch funktioneller Art zu verlangsamen oder gar aufzuhalten.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Melanie Meyer-Lühmann
Geburtsort Lahr
Geburtsdatum 11.05.1974
seit 2011 Professorin für Funktionsrestitution im Zentralnervensystem Neurologische Klinik, Neurozentrum, Universtität Freiburg
2010 Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
2009-2016 Emmy Noether Stipendiatin der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG)
2008-2011 Gruppenleiterin am Adolf-Butenandt-Institut der Ludwig Maximilians-Universität München
2005-2008 Post-Doktorandin am Massachusetts General Institute for Neurodegenrative Disease, Harvard Medical School, Boston, USA
2004-2005 Post-Doktorandin am Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung, Universität Tübingen
2004 Doktorarbeit (summa cum laude)
2000-2004 Doktorarbeit (Neurobiologie) am Pathologischen Institut der Universität Basel, Schweiz .
2000 Diplom in Biologie, Universität Freiburg
1999-2000 Diplomarbeit an der University of Michigan at Ann Arbor, USA.
Ausgewählte Publikationen von Prof. Melanie Meyer-Lühmann »
  • Ziegler-Waldkirch S., d’Errico P., Sauer J.F., Erny D., Savanthrapadian S., Loreth D., Katzmarski N., Blank T., Bartos M., Prinz M. andMeyer-Luehmann M. (2018). Seed-induces A-Beta deposition is modulated by microglia under environmental enrichment in a mouse model of Alzheimer’s disease.
    EMBO J 37 (2): 167-182
  • Meyer-Luehmann M. and Prinz M. (2015). Myeloid cells in Alzheimer’s disease: culprits, victims or innocent bystanders?
    Trends Neurosci 38(10): 659-68
  • Bachhuber T., Katzmarski N., McCarter J.F., Loreth D., Tahirovic S., Kamp F., Abou-Ajram C., Nuscher B., Serrano-Pozo A., Müller A., Prinz M., Steiner H., Hyman B.T., Haass C. andMeyer-Luehmann M. (2015). Inhibition of amyloid-beta plaque formation by alpha-synuclein.
    Nature Medicine 21(7): 802-7
  • Liebscher S., Page R., Käfer K., Winkler E., Quinn K., Goldbach E., Brigham E.F., Quincy D., Basi G.S., Schenk D.B., Steiner H., Bonhoeffer T., Haass C., *Meyer-Luehmann M. and *Huebner M. (2014). Chronic gamma-secretase inhibition reduces amyloid plaque-associated instabiltiy of pre- and postsynaptic structures.
    Mol Psychiatry 19(8): 937-46. *(corresponding author)
  • McCarter J.F., Liebscher S., Bachhuber T., Abou-Ajram C., Hübener M., Hyman B.T., Haass C. andMeyer-Luehmann M. (2013). Clustering of plaques contributes to plaque growth in a mouse model of Alzheimer’s disease.
    Acta Neuropathol 126 (2): 179-88.
  • Meyer-Luehmann, M., Mielke M.L., Spires-Jones T.L., Stoothoff W., Jones P.B., Bacskai B.J. and Hyman B.T. (2009). A reporter of local dendritic translocation shows plaque-related loss ofneural system function in APP-transgenic mice.
    J Neurosci 29 (40): 12636-40.
  • Meyer-Luehmann, M., Spires-Jones, T.L., Prada, C., De Calignon, A., Rozkalne, A., Koenigsknecht-Talboo, J., Holtzman, D.M., Bacskai, B.J. and Hyman, B.T. (2008). Rapid appearance and local toxicity of amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease.
    Nature 451 (7179): 720-4.
  • *Meyer-Luehmann, M., *Coomaraswamy, J., *Bolmont, T., Kaeser, S., Schaefer, C., Kilger, E., Neuenschwander, A., Abramowski, D., Frey, P., Jaton, A.L., Vigouret, J.M., Paganetti, P., Walsh, D.M., Mathews, P.M., Ghiso, J., Staufenbiel, M., Walker, L.C. and Jucker, M. (2006). Exogenous Induction of cerebral beta-amyloidogenesis is governed by agent and host.Science 313 (5794): 1781-4. *(equal contribution)
  • *Meyer-Luehmann, M., *Stalder, M., Herzig, M. C., Kaeser, S. A., Kohler, E., Pfeifer, M., Boncristiano, S., Mathews, P. M., Mercken, M., Abramowski, D., Staufenbiel, M. and Jucker, M. (2003). Extracellular amyloid formation and associated pathology in neural grafts.
    Nat Neurosci 6 (4): 370-377. *(equal contribution)
  • Meyer-Luehmann, M., Thompson, J. F., Berridge, K. C., and Aldridge, J. W. (2002). Substantia nigra pars reticulata neurons code initiation of a serial pattern: implications for natural action sequences and sequential disorders.
    Eur J Neurosci 16 (8): 1599-1608.

Forschungsergebnis

„Start erster klinischer Studie für Test eines epigenetisch-wirkenden Medikaments“

Bei Leiden wie der Alzheimer-Demenz gehen mit der Zeit immer mehr Nervenzellen im Gehirn zu Grunde. Es hat sich gezeigt, dass Mechanismen eine Rolle spielen, welche die Aktivierung von Genen beeinflussen. Die Aktivität von Genen in Hirnzellen wird durch sogenannte „epigenetische“ Prozesse kontrolliert, welche dafür sorgen das bestimmte Bereiche des menschlichen Erbguts abgelesen werden können und zugleich andere stillgelegt bleiben. Ist dieses sensible Gleichgewicht gestört, kann es zur Demenz kommen. Die Untersuchung epigenetischer Prozesse bei Alzheimer stand 2009 noch am Anfang. Dem Team um Prof. Fischer ist es, vor allem auch durch die Unterstützung der Hans und Ilse Breuer Stiftung, gelungen entscheidende Einblicke in die Epigenetik von Demenzerkrankungen zu gewinnen und aussichtsreiche neue Therapieansätze zu entwickeln, die im Modellsystem herausragenden Ergebnisse zeigten. Als Resultat dieser Forschung findet nun die weltweit erste klinische Studie statt, in der ein epigenetisch- wirkendes Medikament an Alzheimer-Patienten getestet wird.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Andre Fischer
Geburtsort Flensburg
Geburtsdatum 12.06.1974
seit 2007 Unanhängiger Gruppenleiter am European Neuroscience Institute Göttingen, Leiter des „Laboratory for Aging and Cognitive Diseases“
seit 2006 Gewähltes Mitglied des ENI-Network (www.eni-net.org)
seit 2006 Assoziiertes Mitglied am Massachusetts Institute of Technology, Picower Center for Learning and Memory, Cambridge, Massachusetts, U.S.A.
2005-2006 Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Massachusetts Institute of Technology, Picower Center for Learning and Memory, Cambridge, Massachusetts, U.S.A.
2003-2006 Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Harvard Medical School, Department of Pathology, Boston, Massachusetts, U.S.A.
2002-2003 Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Max Planck Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen
2002 Dissertation, summa cum laude, Georg-August Universität Göttingen
1999-2000 Diplom, Georg August University Göttingen,
Max Planck Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen
Ausgewählte Publikationen von Prof. Andre Fischer »
  • Bahari-Javan, S., Varbanov, H., Halder, R., Benito, E., Kaurani, L. Burkhardt, S. Anderson-Schmidt, H. Anghelescu, I. Budde, M. Stilling,R.M., Costa, J. Dietrich D., Figge, C., Folkerts, H., Gade, K., Heilbronner, U., Koller, M. Konrad, C.,  Nussbeck, S.Y., Scherk, H., Spitze, C., Stierl, S., Stöckel, J. Thiel, J. Hagen, M., Zimmermann, J., Zitzelsberger, A., Schulz, A., Schmitt, A., Delalls, I., Falkai, P., Schulze, T.G. Dityatev, A., Sananbenesi, F., Fischer, A. Hdac1 as a target for individualized therapy of schizophrenia patients. 
    PNAS, 2017. 114(23):E4686-E469
  • Kerimoglu C, Sadman SM, Jain G, Benito E, Burkhardt S, Capece V, Kaurani L, Halder R,, Agís-Balboa RC, Stilling R, Urbanke U, Kranz A, Stewart AF, Fischer A. Kmt2a and kmt2b mediate memory function by affecting distinct genomic regions.
    Cell Reports, 20, 3: 538-548
  • Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, Centeno TP, van Bebber F, Capece V, Vizcaino JC, Schuetz AL, Burkhardt S, Benito E, Sala MN, Javan SB, Haass C, Schmid B, Fischer A*, Bonn S*DNA methylation changes in plasticity genes accompany the formation and maintenance of memory.
    Nat Neurosci. 2016 Jan;19(1)* (co-corresponding author)
  • Benito, E. Urbanke, U., Ramachandran, B., Barth, J. Halder, R., Awasthi, A. Jain, G., Capece, V., Burkhardt, S., Navarro-Sala, M. Nagarajan, N, Schütz, AL., Johnsen, SA. Bonn, SA Lührmann, R., Dean, C., Fischer, A. Reinstating transcriptome plasticity and memory function in models for cognitive decline.
    Journal of Clinical Investigation, (2015) 125(9):3572-84
  • Stilling, R.M., Rönicke, R. , Benito, E., Urbanke, H. Capece, V., Burkhardt, S. Bahari-Javan, S., Barth, J., Sananbenesi, F., Schütz, A.L., Dyczkowski, J.,  Martinez-hernandez, a.,  kerimoglu, c., dent, S.Y.R.,  Bonn, S.,  Reymann, K.G.,  Fischer. A. K-lysine acetyltransferase 2a regulates a hippocampal gene-expression network linked to memory formation.
    EMBO J. (2014) 33, 17, 1912-1927
  • Govindarajan N., Rao P., Burkhardt S., Sananbenesi F., Schlüter OM., Bradke F., Lu J., Fischer A. Reducing HDAC6 ameliorates cognitive deficits in a mouse model for Alzheimer’s disease.
    EMBO Molecular Medicine, 2013, 5,1: 52-63
  • Zovoilis A, Agbemenyah HY, Agis-Balboa RC, Stilling RM, Edbauer D, Rao P, Farinelli L, Delalle I, Schmitt A, Falkai P, Bahari-Javan S, Burkhardt S, Sananbenesi F, Fischer AmicroRNA-34c is a novel target to treat dementias.
    EMBO J. 2011 Sep 23;30(20):4299-308. doi: 10.1038/emboj.2011.327.
  • Agis-Balboa RC, Arcos-Diaz D, Wittnam J, Govindarajan N, Blom K, Burkhardt S, Haladyniak U, Agbemenyah HY, Zovoilis A, Salinas-Riester G, Opitz L, Sananbenesi F, Fischer AA hippocampal insulin-growth factor 2 pathway regulates the extinction of fear memories.
    EMBO J. 2011 Aug 26;30(19):4071-83. doi: 10.1038/emboj.2011.293.
  • Peleg, S., Sananbenesi, F., Zovoilis, A., Burkhardt, S., Bahari-Javan, S., Agis-Balboa, R.C., Cota, P., Wittnam,JL., Gogol-Doering, A., Opitz, L., Salinas-Riester, G., Dettenhoffer, M., Farinelli, L., Chen, W., Fischer, A.   Altered histone H4 lysine 12 acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice.
    Science, 328; 753, 2010
  • Fischer A*., Sananbenesi F., Wang X., Dobbin M., Tsai L.H. (2007) Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodeling.
    Nature 447, 178-82. (AF ist “corresponding author”)

Forschungsergebnis

 

„Bestätigung, dass das Amyloidprecursorprotein (APP) essentielle Funktionen für die Kommunikation zwischen Nervenzellen besitzt

Das Amyloidprkursorprotein APP spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz. Die normalen zellbiologischen und physiologischen Funktionen von APP und seinen Spaltprodukten waren  bisher weitgehend unbekannt. Dabei wird APP in fast allen Zellen des Gehirns produziert, vor allem in Regionen, die für die Gedächtnisbildung wichtig sind. Das Team von Prof. Müller untersuchte welche Rolle APP im gesunden Organismus für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems spielt. Hierzu wurden genetisch veränderte Mausmodelle erzeugt in denen die Erbinformation für APP zerstört und somit die APP Produktion unterbunden wurde. Eine Analyse dieser Mäuse ließ nun wichtige Rückschlüsse auf die normale Funktion des APP Proteins im Organismus zu. Mit Hilfe des Breuer Preises konnten wir zeigen dass APP, und hierbei insbesondere das APP Spaltprodukt APPsa, essentielle Funktionen für die Kommunikation zwischen Nervenzellen besitzt. So besitzen Mäuse mit inaktiviertem APP-Gen beispielsweise weniger Synapsen, die Kommunikationsstellen zwischen Nervenzellen, und ein wesentlich schlechteres Lernvermögen in kognitiven Tests. Weiterführende Experimente erbrachten den Beleg, dass APPsα als Signalmolekül auf die synaptischen Kontakte von Nervenzellen wirkt, die Acetylcholin als Botenstoff verwenden. Das Protein-Fragment APPsα stimuliert die Signalweiterleitung durch die Acetylcholin-Rezeptoren und erhöht ihre natürliche Ansprechbarkeit. APPsa ist somit auch therapeutisch hochinteressant, da im Gehirn von Alzheimerpatienten geringere Mengen an APPsa produziert werden. Ein möglicher therapeutischer Ansatz wäre es daher die Produktion von APPsa im Gehirn der Patienten zu induzieren oder APPsa mittels Gentherapie einzubringen.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Ulrike Müller
Geburtsort München
Geburtsdatum 10.04.1960
2008 Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
seit 2005 Professorin für Funktionelle Genomik, Institut für Pharmazie und molekulare Biotechnologie, Uni Heidelberg
1999 Habilitation Molekularbiologie, universität Zürich
1997-2004 Leiterin der unabhängigen Forschungsgruppe Neurogenetik, Max-Planck-Institut für Hirnforschung, Frankfurt
1991-1997 EMBO longterm fellow und unabhängige Arbeitsgruppenleiterin Institut für Molekularbiologie I, Universität Zürich
1989-1991 Postdoc Medical School, University of Manchester, UK
1989 Dipl. rer. nat. Biochemie and Molecular Biology, Universität München
1985 Dipl. Chemie, Universität München
Ausgewählte Publikationen von Prof. Ulrike Müller »

 

Projektbeschreibung

Titel des Projektes:„Ein systembiologischer Ansatz zum Verständnis von Alterung und neurodegenerative Erkrankungen“

Lebenslauf

 
Name Prof. Ralf Baumeister
Geburtsort Schwabach
Geburtsjahr 1961
2006 W3 Professur an der Biologischen Fakultät und gleichzeitig Professur am Zentrum für Biochemie und Molekulare Zellforschung der Medizinischen Fakultät, Universität Freiburg
2006 Ablehnung eines Rufs zum Direktor von CISBIC (Center for Integrative Systems Biology) an das Imperial College, London, England, und Chair in Systems Biology
seit 2005 Direktor des Zentrums für Biosystemanalyse (ZBSA) Freiburg
2003 Rufe an Universität Uppsala, Schweden, Universität Ulm abgelehnt.•    seit 2003 Professor (Ordinarius) für Bioinformatik und Molekulargenetik an der Universität Freiburg, Fakultät für Biologie
2000-2003 Professor für Stoffwechselbiochemie am Adolf-Butenandt-Institut der Medizinischen Fakultät, Universität München
1995-2000 Leiter Labor für Neurogenetik am Genzentrum, Universität München
1992-1995 Harvard Medical School, Boston, USA, Mass. General Hospital
1992 Promotion in Mikrobiologie und Biochemie (Erlangen, Forschungsaufenthalte am Karolinska Institut, Stockholm, Inst. für Kristallographie Berlin)
Ausgewählte Publikationen von Prof. Ralf Baumeister »
  • Caenorhabditis elegans LRK-1 and PINK-1 act antagonistically in stress response and neurite outgrowth.
    Sämann J, Hegermann J, Gromoff EV, Eimer S, Baumeister R, Schmidt E J Biol Chem. 2009 Feb 27
    PMID: 19251702 [PubMed – as supplied by publisher]
  • SHC-1/p52Shc targets the insulin/IGF-1 and JNK signaling pathways to modulate life span and stress response in C. elegans.
    Neumann-Haefelin E, Qi W, Finkbeiner E, Walz G, Baumeister R, Hertweck M Genes Dev. 2008 Oct 1;22(19):2721-35
    PMID: 18832074 [PubMed – in process]
  • Direct Inhibition of the Longevity-Promoting Factor SKN-1 by Insulin-like Signaling in C. elegans Tullet JMA, Hertweck MT, An JH, Baker J, Hwang JY, Liu S, Oliveira RP, Baumeister R, and Blackwell TK Cell, Vol 132, 1025-1038, 21 March 2008
    PMID: 18358814 [PubMed – indexed for MEDLINE] |
  • A novel sorting nexin modulates endocytic trafficking and alpha-secretase cleavage of the amyloid precursor protein.
    Schöbel S, Neumann S, Hertweck M, Dislich B, Kuhn PH, Kremmer E, Seed B, Baumeister R, Haass C, Lichtenthaler SF J Biol Chem. 2008 Mar 19
    PMID: 18353773 [PubMed – in process]
  • An optimized split-ubiquitin cDNA-library screening system to identify novel interactors of the human Frizzled1 receptor.
    Dirnberger D, Messerschmid M, Baumeister R Nucleic Acids Res. 2008 Mar 4
    PMID: 18319286 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • A mutation in CHN-1/CHIP suppresses muscle degeneration in Caenorhabditis elegans.
    Nyamsuren O, Faggionato D, Loch W, Schulze E, Baumeister R Dev Biol. 2007 Dec 1;312(1):193-202
    PMID: 17961535 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Caenorhabditis elegans as a model system for Parkinson’s disease.
    Schmidt E, Seifert M, Baumeister R
    Neurodegener Dis. 2007;4(2-3):199-217
    PMID: 17596715 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Presenilin function in Caenorhabditis elegans.
    Smialowska A, Baumeister R
    Neurodegener Dis. 2006;3(4-5):227-32
    PMID: 17047361 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Endocrine signaling in Caenorhabditis elegans controls stress response and longevity.
    Baumeister R, Schaffitzel E, Hertweck M
    J Endocrinol. 2006 Aug;190(2):191-202
    PMID: 16899554 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • The genetics of synapse formation and function in Caenorhabditis elegans.
    Seifert M, Schmidt E, Baumeister R
    Cell Tissue Res. 2006 Nov;326(2):273-85
    [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • The GxGD motif of presenilin contributes to catalytic function and substrate identification of gamma-secretase.
    Yamasaki A, Eimer S, Okochi M, Smialowska A, Kaether C, Baumeister R, Haass C, Steiner H J Neurosci. 2006 Apr 5;26(14):3821-8
    PMID: 16597736 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • A Caenorhabditis elegans Parkin mutant with altered solubility couples alpha-synuclein aggregation to proteotoxic stress.
    Springer W, Hoppe T, Schmidt E, Baumeister R Hum Mol Genet. 2005 Nov 15;14(22):3407-23
    PMID: 16204351 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Caenorhabditis elegans neprilysin NEP-1: an effector of locomotion and pharyngeal pumping.
    Spanier B, Stürzenbaum SR, Holden-Dye LM, Baumeister R J Mol Biol. 2005 Sep 16;352(2):429-37
    PMID: 16081104 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • ceh-16/engrailed patterns the embryonic epidermis of Caenorhabditis elegans.
    Cassata G, Shemer G, Morandi P, Donhauser R, Podbilewicz B, Baumeister R Development. 2005 Feb;132(4):739-49
    PMID: 15659483 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Automated assays to study longevity in C. elegans.
    Hertweck M, Baumeister R
    Mech Ageing Dev. 2005 Jan;126(1):139-45
    PMID: 15610772 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • A novel actin barbed-end-capping activity in EPS-8 regulates apical morphogenesis in intestinal cells of Caenorhabditis elegans.
    Croce A, Cassata G, Disanza A, Gagliani MC, Tacchetti C, Malabarba MG, Carlier MF, Scita G, Baumeister R, Di Fiore PP Nat Cell Biol. 2004 Dec;6(12):1173-9
    PMID: 15558032 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • C. elegans metallothioneins: new insights into the phenotypic effects of cadmium toxicosis.
    Swain SC, Keusekotten K, Baumeister R, Stürzenbaum SR J Mol Biol. 2004 Aug 20;341(4):951-59
    PMID: 15328611 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Regulation of the myosin-directed chaperone UNC-45 by a novel E3/E4-multiubiquitylation complex in C. elegans.
    Hoppe T, Cassata G, Barral JM, Springer W, Hutagalung AH, Epstein HF, Baumeister R Cell. 2004 Aug 6;118(3):337-49
    PMID: 15294159 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Deletion of the intestinal peptide transporter affects insulin and TOR signaling in Caenorhabditis elegans.
    Meissner B, Boll M, Daniel H, Baumeister R J Biol Chem. 2004 Aug 27;279(35):36739-45
    PMID: 15155758 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Caenorhabditis elegans MPP+ model of Parkinson’s disease for high-throughput drug screenings.
    Braungart E, Gerlach M, Riederer P, Baumeister R, Hoener MC Neurodegener Dis. 2004;1(4-5):175-83
    PMID: 16908987 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • Genes, longevity, and technology: meeting report from the 2nd conference on functional genomics of aging in Crete.
    Baumeister R, Hertweck M
    Sci Aging Knowledge Environ. 2004 Oct 6;2004(40):pe37
    PMID: 15470191 [PubMed – indexed for MEDLINE]
  • C. elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB kinase complex to control stress response and life span.
    Hertweck M, Göbel C, Baumeister R
    Dev Cell. 2004 Apr;6(4):577-88
    PMID: 15068796 [PubMed – indexed for MEDLINE]

Forschungsergebnis

„Neue Forschungsansätze für Gliazellen als Quelle für den Ersatz abgestorbener Nervenzellen“

Vor 10 Jahren erhielt ich einen mit 100.000€ dotierten Forschungspreis der Breuerstiftung, der es mir ermöglichte, meine gerade begonnenen Forschungen an einer neuen Quelle von Stammzellen im Gehirn auszubauen. Ich bin Entwicklungsbiologin, und habe angefangen mich auch für Gliazellen im ausgewachsenen Gehirn zu interessieren, nachdem wir entdeckt hatten, daß die neuralen Stammzellen während der Entwicklung des Gehirns ebenfalls Gliazellen sind. So entstand die Idee, dass manche der Gliazellen, die auf Verletzung oder Amyloid Plaques im erwachsenen Gehirn reagieren, vielleicht auch Stammzelleigenschaften haben könnten, und somit eine neue Quelle für den Ersatz abgestorbener Nervenzellen darstellen könnten. Der Breuerpreis war mir eine sehr wichtige Hilfe dabei, diese innovative These weiter zu verfolgen, und molekulare Mechanismen zu identifizieren, die die Stammzelleigenschaften der reaktiven Gliazellen fördern (Sirko et al., Cell Stem Cell 2013). Solche Projekte sind oft langfristig angelegt, und erfordern insbesondere auch hohe Kosten für transgene Mauslinien, so daß der Breuerpreis ganz entscheidend war, um diese Forschungen durchführen zu können. Mittlerweile haben wir weitere Faktoren identifiziert, die uns helfen, diese Gliazellen zur Bildung von Nervenzellen anzuregen (Gascón et al., Cell Stem Cell 2016), um so abgestorbene Nervenzellen aus lokalen Zellen wieder ersetzen zu können. Nun gilt es, auch wirklich die richtigen Subtypen von Nervenzellen bilden zu können, so daß die Funktion des Gehirns wieder richtig repariert werden kann (Falkner et al., Nature 2016; Barker et al., Nature 2018).

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Magdalena Götz
Geburtsdatum 17.01.1962
since 2004 Vorsitzende des Lehrstuhls für Physiologische Genomik an der Medizinischen Fakultät der LMU München
since 2004 Direktorin (C4) am Institut für Stammzellforschung, HMGU, Neuherberg-München
1997-2003 Forschungsgruppenleiterin am Max-Planck Institut für Neurobiologie, München-Martinsried
2000 Habilitation (Zoologie)
1997 Wissenschaftlerin am Max-Planck Institut für biophysiologische Chemie, Göttingen
1994-1996 Wissenschaftliche Post-Doktorandin am SmithKline Beecham Harlow, Großbritannien
1993-1994 Post-Doktorandin am National Institute for Medical Research, London, Großbritannien
1992-1993 Post-Doktorandin am Friedrich-Miescher Institut der Max-Planck Gesellschaft, Tübingen
1992 Doktorarbeit (summa cum laude)
1989-1992 Doktorarbeit am Friedrich-Miescher Institut der Max-Planck Gesellschaft, Tübingen
1989 Diplom in Biologie, Universität Tübingen
Ausgewählte Publikationen von Prof. Magdalena Götz »
  • A) Originalpublikationen
    Götz, M. and J. Bolz (1989) Development of vasoactive intestinal polypeptide (VIP)-containing neurons in organotypic slice cultures from rat visual cortex. Neurosci. Lett. 107: 6-11.
  • Bolz, J., N. Novak, M. Götz and T. Bonhoeffer (1990). Formation of target-specific neuronal projections in organotypic slice cultures from rat visual cortex. Nature 346: 359-362.
  • Götz, M. and J. Bolz (1992) Preservation and formation of cortical layers in slice cultures. J.Neurobiol. 23: 783-802.
  • Götz, M., N. Novak, M. Bastmeyer, and J. Bolz (1992) Membrane bound molecules in rat cerebral cortex regulate thalamic innervation. Development 116: 507-519.
  • Götz, M. and J. Bolz (1994) Differentiation of transmitter phenotypes in rat cerebral cortex. Eur.J.Neurosci. 6: 18-32.
  • Götz, M., B.P. Williams, J. Bolz, and J. Price (1995) The specification of neuronal fate: a common precursor for neurotransmitter subtypes in the rat cerebral cortex in vitro. Eur.J. Neurosci. 7: 889-898.
  • Hübener, M., M. Götz, S. Klostermann, and J. Bolz (1995) Guidance of thalamocortical axons by growth-promoting molecules in developing rat cerebral cortex. Eur.J.Neurosci. 7: 1963-1972.
  • Götz, M., A. Wizenmann, S. Reinhardt, A. Lumsden, and J. Price (1996) Selective adhesion of cells from different telencephalic regions. Neuron 16: 551-564.
  • Henke-Fahle, S., F. Mann, M. Götz, K. Wild, and J. Bolz (1996) A dual action of a carbohydrate epitope on afferent and efferent axons in cortical development. J.Neurosci. 16: 4195-4206.
  • Götz, M., J. Bolz, A. Joester, and A. Faissner (1997) Tenascin-C synthesis and influence on axonal growth during rat cortical development. Eur.J. Neurosci. 9: 496-506.
  • Stoykova, A., M. Götz, P. Gruss, and J. Price (1997) Pax6-dependent regulation of adhesive patterning, R-cadherin expression and boundary formation in developing forebrain. Development 124: 3765-3777.
  • Götz, M., A. Stoykova, and P. Gruss (1998) Pax6 controls radial glia differentiation in the cerebral cortex. Neuron 21: 1031-1044.
  • Chapouton, P., A. Gärtner, and M. Götz (1999). The role of Pax6 in restricting cell migration between developing cortex and basal ganglia. Development 126: 5569-5579.
  • Malatesta, P., E. Hartfuss, and M. Götz (2000). Isolation of radial glial cells by fluorescent-activated cell sorting reveals a neuronal lineage. Development 127: 5253-5263.
  • Malatesta, P., M. Götz, G. Barsacchi, F. Tirone, J. Price, R. Zoncu, and F. Cremisi (2000). PC3 overexpression affects the pattern of cell division of rat cortical precursors. Mechanisms of Development 90: 17-28.
  • Hartfuss, E., R. Galli, N. Heins and M. Götz (2001). Characterization of CNS precursor subtypes and radial glia. Dev. Biol. 229: 15-30.
  • Heins, N., F. Cremisi, P. Malatesta, R.M.R. Gangiemi, G. Corte, J. Price, G. Goudreau, P.Gruss and M. Götz (2001) Emx2 promotes symmetric cell divisions and a multipotential fate in precursors from the cerebral cortex. Molecular and Cellular Neuroscience 18: 485-502.
  • Chapouton, P., C. Schuurmans, F. Guillemot, and M. Götz (2001) The transcription factor Neurogenin 2 restricts cortical cell migration in the developing mouse telencephalon. Development 128: 5149-5159.
  • v.Frowein, J., K. Campbell, and M. Götz (2002) Expression of Ngn1, Ngn2, Cash1, Gsh2 and Sfrp1 in the developing chick telencephalon. MOD 110: 249-252.
  • Heins, N., P. Malatesta, F. Cecconi, M. Nakafuku, K. L. Tucker, M. A. Hack, P. Chapouton, Y. Barde and M. Götz (2002) Generation of neurons from glial cells: the role of the transcription factor Pax6. Nature Neuroscience 5: 308-315.
  • Malatesta, P., E. Hartfuss, M.A. Hack, W. Klinkert, F. Kirchhoff, H. Kettenmann and M.Götz (2003) Neuronal or glial progeny: regional differences in radial glial fate. Neuron 37: 751-764.
  • Stoykova, A., O. Hatano and M. Götz (2003) Increase of reelin-positive cells in the Pax6-mutant mouse cortex. Cerebral Cortex 13: 560-571.
  • Hartfuss, E., E. Förster, H. H. Bock, M. A. Hack, P. Leprince, J.M. Luque, J. Herz, M. Frotscher and M. Götz (2003) Reelin signalling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation. Development 130: 4597-609.
  • Hack, M.A., M. Sugimori, C. Lundberg, M. Nakafuku and M. Götz (2004) Regionalization and fate specification in neurospheres: the role of Olig2 and Pax6. Molecular and Cellular Neuroscience 25: 664-678.
  • Bibel, M., J. Richter, K. Schrenk, K. L. Tucker, V. Staiger, M. Korte, M. Götz and Y.-A. Barde (2004) Differentiation of mouse embryonic stem cells into a defined neuronal lineage. Nature Neurosci. 7: 1003-1009.
  • Koutmani, Y., C. Hurel, E. Patsavoudi, M. Hack, M. Götz, D. Thomaidou and R. Matsas (2004) BM88 is an early marker of proliferating precursor cells that will differentiate into the neuronal lineage. Eur. J. Neurosci. 20: 2509-2523.
  • Nieto, M., E. S. Monuki, H. Tang, J. Imitola, N. Haubst, S. Khoury, J. Cunningham, M. Götz and C. A. Walsh (2004) Expression of Cux-1 and Cux-2 in the subventricular zone and upper layers II-IV of the cerebral cortex. Journal Comp. Neurol. 479: 168-180.
  • Haubst, N., J. Berger, V. Radjendirane, J. Graw, J. Favor, G.F. Saunders, A. Stoykova and M. Götz (2004) Molecular dissection of Pax6 function: the specific roles of the paired and homeodomain in brain development. Development 131: 6131-6140.
  • Hack, M., A. Saghatelyan, A. de Chevigny, P.-M. Lledo and M. Götz (2005) Neuronal fate determinants of adult olfactory bulb neurogenesis. Nature Neuroscience 8: 865-872.
  • Buffo, A., M. Vosko, D. Ertürk, G. Hamann, M. Jucker, D. Rowitch and M. Götz (2005) Expression pattern of the transcription factor Olig2 in response to brain injuries – implications for neuronal repair. PNAS 102: 18183-18188.
  • Stricker, S.H., K. Meiri and M. Götz (2006) P-GAP43 is enriched in horizontal cell divisions throughout rat cortical development. Cerebral Cortex 16: i121-131.
  • Von Frowein, J., A. Wizenmann and M. Götz (2006) The transcription factors Emx1 and Emx2 suppress choroid plexus development and promote neuroepithelial cell fate. Developmental Biology 296: 239-252.
  • Adolf, B., P. Chapouton, C. S. Lam, S. Topp, B. Tannhäuser, U. Strähle, M. Götz and L. Bally-Cuif (2006) Conserved and acquired features of adult neurogenesis in the zebrafish telencephalon. Developmental Biology 295: 278-293.
  • Mori, T., K. Tanaka, A. Buffo, W. Wurst, R. Kühn and M. Götz (2006) Inducible gene deletion in astroglia and radial glia – a valuable tool for functional and lineage analysis. Glia 54: 21-31.
  • Haubst, N., E. Georges-Labouesse, A. DeArcangelis, U. Mayer and M. Götz (2006) Basement membrane attachment is dispensable for radial glial cell fate and proliferation, but affects positioning of neuronal subtypes. Development 133: 3245-3254.
  • Cappello, S., A. Attardo, X. Wu, T. Iwasato, S. Itohara, M. Wilsch-Braeuninger, H.M. Eiken, M.A. Rieger, T.T. Schroeder, W. Huttner, C. Brakebusch and M. Götz (2006) The Rho-GTPase cdc42 regulates cortical precursor fate at the apical surface. Nature Neuroscience 9: 1099-1107.
  • Holm, P.C., M.T. Mader, N. Haubst, A. Wizenmann, M. Sigvardsson and M. Götz (2007) Loss- and gain-of-function analyses reveal targets of Pax6 in the developing mouse telencephalon. Molecular and Cellular Neuroscience 34: 99-119.
  • Berninger, B., F. Guillemot and M. Götz (2007) Directing neurotransmitter identity of neurons derived from expanded adult neural stem cells Eur. J. Neurosci. 25: 2581-2590.
  • Berninger, B., M. R. Costa, U. Koch, T. Schroeder, B. Sutor, B.Grothe and M. Götz (2007) Functional properties of neurons derived from in-vitro reprogrammed postnatal astroglia. J. Neurosci. 27: 8654-8664.
  • Ninkovic, J., Mori, T. and M.Götz (2007) Distinct modes of neuron addition in adult mouse neurogenesis. J.Neurosci. 27: 10906-10911.
  • Costa, M.R., N. Kessaris, W.D. Richardson, M. Götz and C. Hedin-Pereira (2007) The marginal zone/layer I as a novel niche for neurogenesis and gliogenesis in developing cerebral cortex. J. Neurosci. 27: 11376-11388.
  • Sirko, S., A. von Holst, A. Wizenmann, M. Götz and A. Faissner (2007) Chondroitin sulfate glycosaminoglycans control proliferation, radial glia cell differentiation and neurogenesis in neural stem/progenitor cells. Development 134: 2727-2738.
  • Ma, L., R. Cantrup, A. Varrault, D. Colak, N. Klenin, M. Götz, S. McFarlane, L. Journot and C. Schuurmans (2007) Zac1 functions through TGF to negatively regulate cell number in the developing retina. Neural Development 8: 2-11.
  • Nikoletopoulou, V., N. Plachta, N. Allen, L. Pinto, M. Götz and Y.-A. Barde (2007)
    Neurotrophin Receptor-Mediated Death of Misspecified Neurons Generated from Embryonic Stem Cells Lacking Pax6. Cell Stem Cell 1: 529-540.
  • Costa, M.R., G. Wen, A. Lepier, T. Schroeder and M. Götz (2008) Par complex proteins promote self-renewing progenitor divisions in the developing mouse cerebral cortex. Development 135: 11-22.
  • Buffo A., I. Rite, P. Tripathi, A. Lepier, D. Colak, A.-P. Horn, T. Mori and M. Götz (2008). Origin and progeny of reactive gliosis: A source of multipotent cells in the injured brain. PNAS 105:3581-3586.
  • Colak D., T. Mori, M.S. Brill, A. Pfeifer, S. Falk, C. Deng, R. Monteiro, C. Mummery, L. Sommer and M. Götz (2008). Adult Neurogenesis Requires Smad4-Mediated Bone Morphogenic Protein Signaling in Stem Cells. Journal of Neuroscience 28: 434-446.
  • Brill M., M. Snapyan, H. Wohlform, J. Ninkovic, M. Jawerka, G.S. Mastick, R. Ashery-Padan, A. Saghatelyan, B. Berninger and M. Götz (2008). A Dlx2- and Pax6-dependent transcriptional code for periglomerular neuron specification in the adult olfactory bulb. Journal of Neuroscience 28, 6439-6452.
  • Bonilla S., A.C. Hall, L. Pinto, A. Attardo, M. Götz M., W.B. Huttner and E. Arenas (2008). Identification of midbrain floor plate radial glia-like cells as dopaminergic progenitors. Glia 56, 809-820.
  • Pinto L., M.T. Mader, M. Irmler, M. Gentilini, F. Santoni, D. Drechsel, R. Blum, R. Stahl, A. Bulfone, P. Malatesta, J. Beckers and M. Götz (2008). Prospective isolation of functionally distinct radial glial subtypes-Lineage and transcriptome analysis. Mol Cell Neurosci. 38, 15-42.
  • Falk, S., H. Wurdak, L.M. Ittner, F. Ille, G. Sumara, M.-T. Schmid, K. Draganova, K.S. Lang, C. Paratore, P. Leveen, U. Suter, S. Karlsson, W. Born, R. Ricci, M. Götz and L. Sommer (2008). Brain area-specific effect of TGF signaling on WNT-dependent neural stem cell expansion. Cell Stem Cell 2, 472-483.
  • Bergami, M., R. Rimondini, S. Sauri, R. Blum, M. Götz and M. Canossa (2008). Deletion of TrkB in adult progenitors alters newborn neurons integration into hippocampal circuits and increases anxiety like behaviour. PNAS 105, 15570-15575.
  • Dimou, L., C. Simon, F. Kirchhoff, H. Takebayashi and M. Götz (2008). Progeny of Olig2-expressing progenitors in the grey and white matter of the adult mouse cerebral cortex. Journal of Neuroscience 28, 10434-10442.
  • Costa, M.R., O. Buchholz, T. Schroeder and M.Götz (2009). Late origin of glia-restricted progenitors in the developing mouse cerebral cortex. Cerebral cortex (in press).
  • Snapyan, M, M. Lemasson, M.S. Brill, M. Blais, M. Massouh, J. Ninkovic, C. Gravel, F. Berthod, M. Götz, P.A. Barker, A. Parent and A. Saghatelyan (2009). Vasculature guides migrating neuronal precursors in the adult mammalian forebrain via BDNF signaling. J. Neurosci. (in press).
  • Robel, S., T. Mori, Z. Soubaa, J. Schlegel, S. Sirko, A. Faissner, S. Goebbels, L. Dimou and M. Götz (2009). Conditional deletion of b1 integrin in astroglia causes partial reactive gliosis. Glia (revised version submitted).
  • B) Buchbesprechungen und Buchartikel
  • Bolz, J. and M. Götz (1992) Mechanisms to establish specific thalamocortical connections in the developing brain. In Development of the central nervous system in vertebrates S.C. Sharma and A.M. Goffinet, eds. pp. 173-187, Plenum Press, New York.
  • Götz, M. (1992) Über Keime. Zu einer Biologie der Ursachen. In Schmutz und Sauberkeit. Wasser. Schwabe &Co. AG, Basel, 225-240.
  • Bolz, J., M. Götz, M. Hübener, and N. Novak (1993) Reconstructing cortical connections in a dish. Trends Neurosci. 16: 310-316.
  • Götz, M. and J. Price (1994) Cell fate and axonal projections from the cerebral cortex.
    Sem.Dev.Biol. 5: 359-369.
  • Price, J., Grove, E., Williams, B., Iavachev, I., McNaugthon, L. and M. Götz (1994) Labelling neural precursor cells with retroviruses. Gene Ther. 1: 4-5.
  • Götz, M. (1995) Getting there and being there in the cerebral cortex. Experientia 5: 359-369.
  • Price, J., B.P. Williams and M. Götz (1995) The generation of cellular diversity in the cerebral cortex. In: Development of the Cerebral Cortex, Ciba Foundation Symposium 193. Eds. Bock, G.R. and G. Cardew, Wiley & Sons, Chichester; p. 71-79.
  • Roberts, G.W., M.C. Royston and M.Götz (1995) Pathology of cortical development and neuropsychiatric disorders. In: Development of the Cerebral Cortex, Ciba Foundation Symposium 193. Eds. Bock, G.R. and G. Cardew, Wiley & Sons, Chichester; p. 296-316.
  • Götz, M., A. Stoykova, A. Wizenmann, A. Lumsden, P. Gruss and J. Price (1997) How to become the right neuron at the right place: neuronal fate and positional specification in the developing forebrain. In: Molecular basis of axon growth and nerve pattern formation, Taniguchi Symposia on Brain Sciences 20. Ed. H. Fujisawa. pp.37-51.
  • Götz, M. (1998) How are neurons specified: master or positional control? Trends Neurosci. 21: 135-136.
  • Götz, M. (1998) Transmitting transmitter phenotypes. Perspectives of Developmental Neurobiology 5: 145-157.
  • Götz, M. (1999) Cerebral Cortex development. Encyclopedia of Life Sciences, Nature Publishing Group, London, www.els.net.
  • Götz, M. (2001) Gliazellen bilden Nervenzellen – Radiale Glia als Stammzellen des ZNS von Vertebraten. Neuroforum 01/2001, 3-10.
  • Götz, M., E. Hartfuss and P. Malatesta (2002) Radial glial cells as neuronal precursors – a new perspective on the correlation of morphology and lineage restriction in the developing cerebral cortex of mice. Brain Res. Bull. 57 (6): 777-788.
  • Götz, M. and Campbell, K. (2002) Radial glia: Multipurpose cells for vertebrate brain development. TINS 25: 235-238.
  • Götz, M. (2003) Brain development: Glial cells generate neurons – implications for neuropsychiatric disorders. In: Disorders of Brain and Mind II, Eds. M. Ron, T. Robbins. Cambridge University Press.
  • Götz, M. (2003) Glial cells generate neurons – master control within CNS regions. The Neuroscientist 9: 379-397.
  • Kriegstein, A. and M. Götz (2003) Radial glia diversity: a matter of cell fate. Glia 43: 37-43.
  • Götz, M. (2003) Doublecortin finds its place. Nature Neurosci. 6: 1245-1247.
  • Götz, M. and Y.-A. Barde (2005) Radial glial cells: defined and major intermediates between embryonic stem cells and CNS neurons. Neuron 46: 369-372.
  • Götz, M. and L. Sommer (2005) Cortical development: the art of generating cell diversity. Development 132: 3325-3332.
  • Götz, M. and W. B. Huttner (2005) The cell biology of neurogenesis. Nature Reviews Molecular Cell Biology 6: 777-788.
  • Mori, T., A. Buffo and M. Götz (2005) The novel roles of glial cells revisited: The contribution of radial glia and astrocytes to neurogenesis. Current Topics in Developmental Biology 69: 67-99.
  • Berninger, B., M.A. Hack and M. Götz (2006) Neural stem cells: on where they hide, in which disguise, and how we may lure them out. Handb. Exp. Pharmacol. 174: 319-360.
  • Haubst, N., J. Favor and M. Götz (2006) The role of Pax6 in the nervous system in development and adulthood: master control regulator or modular function? In Transcription factors in Development. Ed. Thiel, Wiley Press.
  • Stricker, S.H. and M. Götz (2006) Go with the flow: signalling from the ventricle directs neuroblast migration. Nature Neurosci. 9: 470-472.
  • Ninkovic. J. and M. Götz (2007) Signalling in adult neurogenesis: from stem cell niche to neuronal networks. Curr. Opin. Neurobiol. 17: 338-344.
  • Pinto, L. and M.Götz (2007) Radial glia heterogeneity – The source of diverse progeny in the CNS. Progress in Neurobiology 83: 2-23.
  • Lie, C. and M.Götz (2007) Adult neurogenesis – similarities and differences in stem cell fate, proliferation, migration and differentiation in distinct forebrain regions. Cold Spring Harbour Series.
  • Götz, M., C. Heinrich and L. Dimou (2009) Neurogenesis and glial cells after brain injury. Physiological Reviews (submitted)
  • Götz, M. (2009) Reactive gliosis: a new source of neural stem cells. Nature Reviews Neuroscience (submitted).
  • C) Herausgeberin einer Sonderausgabe
    Current Opinion in Neurobiology, 13 (1), 2003. Editorial: p.3-7.
    Glia, 43 (1), 2003. Editorial: p. 1-3.

Forschungsergebnis

„Rolle des Tau-Proteins bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit“

Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind 2 Ablagerungen von Proteinen (Eiweissstoffen) im Gehirn, dem „beta-Amyloid“ und dem „Tau-Protein“. Ziel der Forschung ist es, die Verklumpung dieser Proteine zu verhindern oder rückgängig zu machen. Zum Zeitpunkt des Forschungspreises (2007) war die Arbeit am Amyloid schon weit fortgeschritten, während über die Wirkung von Tau im Gehirn weit weniger bekannt war. Unser Team hatte durch Vorarbeiten seit 1990 bereits die Eigenschaften des isolierten Tau-Proteins untersucht und Gründe gefunden, wie es zur Verklumpung kommt. Es fehlte aber noch an Erfahrung, wie die Pathologie des Tau-Proteins im Gehirngewebe entsteht. Dafür eignen sich in der medizinischen Forschung sogenannte „transgene Mäuse“, die genetisch so verändert werden, dass sie das menschliche Tau-Protein herstellen. Solche Versuche sind zeitraubend und teuer, sie ergeben aber ein ziemlich realistisches Abbild für die Krankheit im Menschen und ermöglichen es, therapeutische Ansätze zu testen. Wir hatten uns damals vorgenommen, ein kompliziertes „Maus-Modell“ der Alzheimerkrankheit zu untersuchen. Es sollte uns ermöglichen, das Tau-Protein an- und wieder abzuschalten, um so den Beginn und das Ende der Pathologie zu beobachten. Das Tau-Protein sollte in zwei Varianten im Gehirn erscheinen, entweder mit schneller Verklumpung, oder ohne Verklumpung. Damit sollte untersucht werden, ob und wie die Verklumpung die Krankheit hervorruft. Drittens sollte die Entstehung des Tau-Proteins im Gehirn durch ein Lichtsignal von aussen beobachtet werden können, über einen Farbstoff, der auch Glühwürmchen sichtbar macht (Luciferin). Dieser riskante Forschungsplan gelang, mit Hilfe des Forschungspreises. Die Ergebnisse zeigten: (1) Die Verklumpung des Tau-Proteins ist verantworlich für die Zerstörung der Gehirnzellen, lösliches Tau-Protein tut das nicht. (2) Wenn Tau „angeschaltet“ wird, beginnt der schleichende Gedächtnisverlust. Aber die große Überraschung war: wenn das Tau wieder „ausgeschaltet“ wird, heilen die Schädigungen weitgehen aus. Das heisst, der Krankheitsprozess ist – im Prinzip – umkehrbar und sollte damit heilbar sein. Die Forschungen bestätigten, dass Tau- und beta-Amyloid beide am Krankheitsprozess beteiligt sind, und führten zu neuen Forschungsansätzen. Das jetzige Hauptziel ist es, die Erkenntnisse am Gehirn von Mäusen auf das Gehirn von Menschen zu übertragen und geeignete (und sichere) Wirkstoffe zu finden.

 

Lebenslauf

 
Name Prof. Eva-Maria Mandelkow
seit 2011 Deutsches Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Bonn (Gruppenleiterin, C4)
2007 Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
1986-2011 Max-Planck-Arbeitsgruppe für Structurelle Molekularbiologie, Hamburg (Gruppenleiterin, C3)
1976-1985 Max-Planck-Institut für medizinische Forschung, Heidelberg (Wissenschaftlerin)
1973 Dr. in Biochemie am Max-Planck-Inst. für med. Forschung, Heidelberg
1974-1975 Brandeis University, Waltham, Mass. (Postdoktorandin)
  • Mandelkow, E.-M., Thies, E., Trinczek, B., Biernat, B., Mandelkow, E. (2004). MARK/PAR1 kinase is a regulator of microtubule-dependent transport in axons. J. Cell Biol. 167, 99-110.
  • Matenia, D., Griesshaber, B., Li, X-Y., Thiessen, A., Johne, C., Jiao, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2005). PAK5 kinase is an inhibitor of MARK/Par-1 which leads to stable microtubules and dynamic actin. Mol. Biol. Cell 16, 4410-4422.
  • Khlistunova, I., Biernat, J., Wang, Y.-P., Pickhardt, M., von Bergen, M., Gazova, Z., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2006). Inducible expression of tau in cell models of Alzheimer’s disease: Aggregation is toxic to cells but can be rescued by inhibitor drugs. J. Biol. Chem. 281, 1205-1214..
  • Goldsbury, C., Mocanu, M., Thies, E., Kaether, C., Haass, C., Keller, P. Biernat, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2006). Inhibition of APP trafficking by tau protein does not increase the generation of amyloid-beta. Traffic 7, 873-888.
  • Thies, E., Mandelkow, E.-M. (2007). Missorting of tau in neurons causes degeneration of synapses that can be rescued by MARK2/Par-1. J. Neurosci. 27, 2896-2907.
  • Eckermann, K., Mocanu, M., Khlistunova, I., Biernat, J, Nissen, A., Hofmann, A., Schönig, K., Bujard, H., Haemisch, A., Mandelkow, E., Zhou, L., Rune, G., Mandelkow, E.-M. (2007). The beta-propensity of Tau determines aggregation and synaptic loss in inducible mouse models of Alzheimer tauopathy. J. Biol. Chem. 282, 31755-31765
  • Wang, Y.P., Biernat, J., Pickhardt, M., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2007). Stepwise proteolysis liberates tau fragments that nucleate the Alzheimer-like aggregation of full-length tau in a neuronal cell model. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 10252-10257.
  • Timm, T., Balusamy, K., Biernat, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2008). Inhibition of MARK/Par-1 signalling pathway by GSK3b. J. Biol. Chem. 283, 18873-18882.
  • Johne, C., Matenia, D., Li, X. Y., Timm, T., Balusamy, K., Mandelkow, E.-M. (2008). Spred1 and TESK1 – two new interaction partners of the kinase MARKK/TAO1 that mediate crosstalk between the microtubule and actin cytoskeleton. Mol. Biol. Cell 19, 1391-1403.
  • Mocanu, M., Nissen, A. Eckermann, K., Khlistunova, I., Biernat, J, Drexler, D., Petrova, O., Schönig, K., Bujard, H., Mandelkow, E., Zhou, L., Rune, G., Mandelkow, E.-M. (2008). The potential for beta structure in the repeat domain of Tau protein determines aggregation, synaptic decay, neuronal loss, and co-assembly with endogenous Tau in inducible mouse models of tauopathy. J. Neurosci. 28, 737-748.

Forschungsergebnis

„Neue Ausgangspunkte für die Erforschung der Funktion der γ-Sekretase“

Nach derzeitigem Kenntnisstand entsteht die Alzheimererkrankung durch β-Amyloid (Aβ) genannte Eiweißverklumpungen im Gehirn.  Aβ wird durch zwei scherenartige Enzyme aus einem größeren Eiweiß herausgeschnitten. Herr Steiner erforscht die genaue Funktionsweise einer dieser beiden molekularen Scheren, der γ-Sekretase, um herauszufinden, wie man diese blockieren kann. Eine wirksame Blockierung der γ-Sekretase verhindert die Bildung von Aβ und sollte daher prinzipiell die Alzheimererkrankung verzögern oder sogar ganz stoppen können. Herr Steiner hat sich zum Ziel gesetzt durch seine Forschungsarbeiten Grundlagen für die Entwicklung von selektiven γ-Sekretase Hemmstoffen zu schaffen, die die Entstehung von Ab verhindern ohne die Spaltung anderer wichtiger Eiweiße zu berühren. Mit Hilfe des 2006 erhaltenen Alzheimer Forschungspreises der Hans und Ilse Breuer Stiftung konnte Herr Steiner hierzu wichtige Einblicke in den molekularen Aufbau der g-Sekretase, ihres aktiven Zentrums, sowie zur Wirkweise von selektiv-wirkenden, speziellen Hemmstoffen des Enzyms, den g-Sekretasemodulatoren, gewinnen. Die Ergebnisse dieser Arbeiten bildeten wichtige Ausgangspunkte für weiterführende Forschungsprojekte von Herrn Steiner zur Funktion der γ-Sekretase.

 

Lebenslauf

 

Name Prof. Harald Steiner
Geburtsort Stuttgart
Geburtsdatum 05.02.1965
seit 2007 apl. Professor der Biochemie an der LMU München
seit 2007 Akademischer Oberrat am Adolf-Butenandt-Institut der LMU München
2006 Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
2003-2007 Akademischer Rat am Adolf-Butenandt-Institut der LMU München
2002 Habilitation an der LMU München
1999-2003 Wissenschaftlicher Assistent am Adolf-Butenandt-Institut der LMU München
1996-1999 Wissenschaftlicher Mitarbeiter („Postdoc“) am ZI Mannheim, Abteilung Molekularbiologie, Universität Heidelberg
1996 Promotion (Dr. rer nat.) an der LMU München
1992 Studienabschluss (Dipl.-Chem.) an der Universität Stuttgart
Ausgewählten Publikatione von Prof. Harald Steiner »
  • Original articles
  • 1. Wieland, J., Nitsche, A.M., Strayle, J., Steiner, H. & Rudolph, H.K. (1995). The PMR2 gene cluster encodes functionally isoforms of a putative Na+-pump in the yeast plasma membrane. EMBO J. 14, 3870-3882.
  • 2. Steiner, H., Zollner, A., Haid, A., Neupert, W. & Lill, R (1995). Biogenesis of mitochondrial heme lyases in yeast: Import and folding in the intermembrane space. J. Biol. Chem. 270, 22842-22849.
  • 3. Kispal, G., Steiner, H., Court, D.A., Rolinski, B. & Lill, R. (1996). Mitochondrial and cytosolic branched-chain amino acid transaminases from yeast, homologs of the myc oncogene-regulated Eca39 protein. J. Biol. Chem. 271, 24458-24464.
  • 4. Steiner, H., Kispal, G., Zollner, A., Haid, A., Neupert, W. & Lill, R. (1996). Heme binding to a conserved Cys-Pro-Val motif is crucial for the catalytic function of mitochondrial heme lyases. J. Biol. Chem. 271, 32605-32611.
  • 5. Court, D.A., Nargang, F.E., Steiner, H., Hodges, R.S., Neupert, W. & Lill, R. (1996). Role of the intermembrane-space domain of the preprotein receptor Tom22 in protein import into mitochondria. Mol. Cell. Biol. 16, 4035-4042.
  • 6. Wild-Bode, C., Yamazaki, T., Capell, A., Leimer, U., Steiner, H., Ihara, Y. & Haass, C. (1997). Intracellular generation and accumulation of amyloid beta-peptide terminating at amino acid 42. J. Biol. Chem. 272, 16085-16088.
  • 7. Steiner, H., Capell, A., Pesold, B., Citron, M., Kloetzel, P.M., Selkoe, D.J., Romig, H., Mendla, K. & Haass, C. (1998). Expression of Alzheimer’s disease associated presenilin-1 is controlled by proteolytic degradation and complex formation. J. Biol. Chem. 273, 32322-32331.
  • 8. Steiner, H., Romig, H., Grim, M.G., Philipp, U., Pesold, B., Citron, M., Baumeister, R. & Haass, C. (1999). The biological and pathological function of the presenilin-1 ∆exon9 mutation is independent of its defect to undergo proteolytic processing, J. Biol. Chem. 274, 7615-7618.
  • 9. Steiner, H., Duff, K., Capell, A., Romig, H., Grim, M.G., Lincoln, S., Hardy, J., Yu, X., Picciano, M., Fechteler, K., Citron, M., Kopan, R., Pesold, B., Keck, S., Baader, M., Tomita, T., Iwatsubo, T. & Haass, C. (1999) A loss of function mutation of presenilin-2 interferes with amyloid beta-peptide production and Notch signaling. J. Biol. Chem. 274, 28669-28673.
  • 10. Steiner, H., Romig, H., Pesold, B., Baader, M., Citron, M., Loetscher, H., Jacobsen, H. & Haass, C. (1999). Amyloidogenic function of Alzheimer’s disease associated presenilin-1 in the absence of endoproteolysis. Biochemistry 38, 14600-14605.
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  • 12. Capell, A., Steiner, H., Romig, H., Keck, S., Baader, M., Grim, M.G., Baumeister, R. & Haass, C. (2000). Presenilin-1 differentially facilitates endoproteolysis of the beta-amyloid precursor protein and Notch. Nature Cell Biol., 2, 205-211.
  • 13. Capell, A., Steiner, H., Willem, M., Kaiser, H., Meyer, C., Walter, J., Lammich, S., Multhaup, G. & Haass, C. (2000). Maturation and propeptide cleavage of beta-secretase. J. Biol. Chem. 275, 30849-30854.
  • 14. Kulic, L., Walter, J., Multhaup, G., Teplow, D.B., Baumeister, R., Romig, H., Capell, A., Steiner, H. & Haass, C. (2000). Separation of presenilin function in amyloid beta-peptide generation and endoproteolysis of Notch. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5913-5918.
  • 15. Yu, G., Chen, F., Nishimura, M., Steiner, H., Tandon, A., Kawarai, T., Arawaka, S., Supala, A., Song, Y.Q., Rogaeva, E., Holmes, E., Zhang, D.M., Milman, P., Fraser, P.E., Haass, C. & St George-Hyslop, P. (2000) Mutation of conserved aspartates affects maturation of both aspartate mutant and endogenous presenilin 1 and presenilin 2 complexes. J. Biol. Chem. 275, 27348-27353.
  • 16. Steiner, H., Kostka, M., Romig, H., Basset, G., Pesold, B., Hardy, J., Capell, A., Meyn, L., Grim, M.G., Baumeister, R., Fechteler, K. & Haass, C. (2000) Glycine 384 is required for presenilin-1 function and is conserved in bacterial polytopic aspartyl proteases. Nature Cell Biol., 2, 848-851.
  • 17. Okochi, M., Eimer, S., Böttcher, A., Baumeister, R., Romig, H., Walter, J., Capell, A., Steiner, H. & Haass, C. (2000) A loss of function mutant of the presenilin homologue sel-12 undergoes aberrant endoproteolysis in Caenorhabditis elegans and increased A-beta42 generation in human cells. J. Biol. Chem., 275, 40925-40932.
  • 18. Steiner, H., Revesz, T., Neumann, M., Romig, H., Grim, M.G, Pesold, P., Kretzschmar, H.A., Hardy, A., Holton, J.L., Baumeister, R., Houlden, H. & Haass, C. (2001) A pathogenic presenilin-1 deletion causes aberrant A-beta42 production in the absence of congophilic amyloid plaques. J. Biol. Chem. 276, 7233-7239.
  • 19. Steiner, H., Winkler, E., Shearman, M.S., Prywes, R. & Haass, C. (2001). Endoproteolysis of the ER stress transducer ATF6 in the presence of functionally inactive presenilins. Neurobiol Dis. 8, 717-722.
  • 20. Sastre, M., Steiner, H., Fuchs, K., Capell, A., Multhaup, G., Condron, M.M., Teplow, D.B., & Haass, C. (2001). Presenilin dependent gamma-secretase processing of beta-amyloid precursor protein at a site corresponding to the S3 cleavage of Notch. EMBO Rep. 2, 835-841.
  • 21. Edbauer, D., Willem, M., Lammich, S., Steiner, H. & Haass, C. (2002) Insulin-degrading enzyme rapidly removes the beta-amyloid precursor protein intracellular domain (AICD). J. Biol. Chem. 277, 13389-13393.
  • 22. Moehlmann, T., Winkler, E., Xia, X., Edbauer, D., Murrell, J., Capell, A., Kaether, C., Zheng, H., Ghetti, B., Haass, C. & Steiner, H. (2002) Presenilin-1 mutations of leucine 166 equally affect the generation of the Notch and APP intracellular domains independent of their effect on A-beta42 production. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 8025-8030.
  • 23. Edbauer, D., Winkler, E., Haass, C. & Steiner, H. (2002) Presenilin and nicastrin regulate each other and determine amyloid beta-peptide production via complex formation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 8666-8671.
  • 24. Geling, A., Steiner, H., Willem, M., Bally-Cuif, L. & Haass, C. (2002) A gamma-secretase inhibitor blocks Notch signaling in vivo and causes a severe neurogenic phenotype in zebrafish. EMBO Rep. 3, 688-694.
  • 25. Kaether, C., Lammich, S., Edbauer, D., Ertl, M., Rietdorf, J., Capell, A., Steiner, H. & Haass C. (2002) Presenilin-1 affects trafficking and processing of beta-APP and is targeted in a complex with nicastrin to the plasma membrane. J. Cell Biol. 158, 551-561.
  • 26. Steiner, H., Winkler, E., Edbauer, D., Prokop, S., Basset, G., Yamasaki, A., Kostka, M. & Haass, C. (2002) PEN-2 is an integral component of the gamma-secretase complex required for coordinated expression of presenilin and nicastrin. J. Biol. Chem., 277, 39062-39065.
  • 27. Lammich, S., Okochi, M., Takeda, M., Kaether, C., Capell, A., Zimmer, A.K., Edbauer, D., Walter, J., Steiner, H. & Haass, C. (2002) Presenilin dependent intramembrane proteolysis of CD44 leads to the liberation of its intracellular domain and the secretion of an A-beta-like peptide. J. Biol. Chem., 277, 44754-44759.
  • 28. Okochi, M., Steiner, H., Fukumori, A., Tanii, H., Tomita, T., Tanaka, T., Iwatsubo, T., Kudo, T., Takeda, M. & Haass, C. (2002) Presenilins mediate a dual intramembranous gamma-secretase cleavage of Notch-1. EMBO J., 21, 5408-5416.
  • 29. Edbauer, D., Winkler, E., Regula, J.T., Pesold, B., Steiner, H. & Haass, C. (2003) Reconstitution of gamma-secretase activity. Nature Cell Biol., 5, 486-490.
  • 30. Shirotani, K., Edbauer, D., Capell, A., Steiner, H. & Haass, C. (2003) gamma-Secretase activity is associated with a conformational change of nicastrin. J. Biol. Chem., 278, 16474-16744.
  • 31. Capell, A., Kaether, C., Edbauer, D., Shirotani, K., Merkl, S., Steiner, H. & Haass, C. (2003) Nicastrin interacts with gamma-secretase complex components via the N-terminal part of its transmembrane domain. J. Biol. Chem., 52519-52523.
  • 32. Shirotani, K., Edbauer, D., Kostka, M., Steiner, H. & Haass, C. (2004) Immature nicastrin stabilizes APH-1 independent of PEN-2 and presenilin – identification of nicastrin mutants which selectively interact with APH-1. J. Neurochem., 89, 1520-1527.
  • 33. Prokop, S., Shirotani, K., Edbauer, D., Haass, C. & Steiner, H. (2004) Requirement of PEN-2 for the stabilization of the presenilin NTF/CTF heterodimer within the gamma-secretase complex. J. Biol. Chem., 279, 23255-23261.
  • 34. Edbauer, D., Kaether, C., Steiner, H. & Haass, C. (2004) Co-expression of nicastrin and presenilin rescues a loss of function mutant of APH-1. J. Biol. Chem., 279, 37311-37315.
  • 35. Shirotani, K., Edbauer, D., Prokop, S., Haass, C. & Steiner, H. (2004) Identification of distinct gamma-secretase complexes with different APH-1 variants. J. Biol. Chem., 279, 41340-41345.
  • 36. Kaether, C., Capell, A., Edbauer, D., Winkler, E., Novak, B., Steiner, H. & Haass, C. (2004) The presenilin C-terminus is required for ER-retention, nicastrin-binding and gamma-secretase activity. EMBO J., 23, 4738-4748.
  • 37. Capell, A., Beher, D., Prokop, S., Steiner, H., Kaether, C., Shearman, M.S. & Haass, C. (2005) g-Secretase complex assembly within the early secretory pathway interacts. J. Biol. Chem., 280, 6471-6478.
  • 38. Prokop, S., Haass, C. & Steiner, H. (2005) Length and overall sequence of the PEN-2 C-terminal domain determines its function in the stabilization of the presenilin fragments. J. Neurochem., 94, 57-62.
  • 39. Krawitz, P., Haffner, C., Fluhrer, R., Steiner, H., Schmid, B. & Haass, C. (2005) Differential localization and identification of a critical aspartate suggest non-redundant proteolytic functions of the presenilin homologues SPPL2b and SPPL3. J. Biol. Chem., 280, 39515-39523.
  • 40. Okochi, M., Fukumori, A., Jiang, J., Itoh, N., Kimura, R., Steiner, H., Haass, C., Tagami, S. & Takeda, M. (2006) Secretion of the Notch-1 A-beta-like peptide during Notch signaling. J. Biol. Chem., 281, 7890-7898.
  • 41. Yamasaki, A., Eimer, S., Okochi, M., Smialowska, A., Kaether, C., Baumeister, R., Haass, C. & Steiner, H. (2006) The GxGD motif of presenilin contributes to catalytic function and substrate identification of gamma-secretase. J. Neurosci., 26, 3821-3828.
  • 42. Bohm, C., Seibel, N.M., Henkel, B., Steiner, H., Haass, C. & Hampe, W. (2006) SorLA signaling by regulated intramembrane proteolysis. J. Biol. Chem., 281, 14547-14553.
  • 43. Narlawar, R., Pérez-Revuelta, B.I., Haass, C., Steiner, H., Schmidt, B. & Baumann, K. (2006) Scaffold of the cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor carprofen provides Alzheimer gamma-secretase modulators. J. Med. Chem., 49, 7588-7591.
  • 44. Narlawar, R., Pérez-Revuelta, B.I., Baumann, K., Schubenel, R., Haass, C., Steiner, H. & Schmidt, B. (2007) N-Substituted carbazolyloxyacetic acids modulate Alzheimer associated gamma-secretase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 176-182.
  • 45. Shirotani, K., Tomioka, M., Kremmer, E., Haass, C. & Steiner, H. (2007) Pathological activity of familial Alzheimer´s disease-associated mutant presenilin can be executed by six different gamma-secretase complexes. Neurobiol. Dis., 27, 102-107.
  • 46. Kaether, C., Scheuermann, A., Fassler, M., Zilow, S., Shirotani, K., Valkova, C., Novak, B., Kacmar, S., Steiner, H. & Haass, C. (2007) ER-retention of the gamma-secretase complex component Pen2 by Rer1. EMBO Rep., 8, 743-748.
  • 47. Sato, T., Diehl, T.S., Narayanan, S., Funamoto, S., Ihara, Y., De Strooper, B., Steiner, H., Haass, C. & Wolfe, M.S. (2007). Active gamma-secretase complexes contain only one of each component. J. Biol. Chem., 282, 33985-33993.
  • 48. Page, R.M., Baumann, K., Tomioka, M., Pérez-Revuelta, B.I., Fukumori, A., Jacobsen, H., Flohr, A., Luebbers, T., Ozmen, L., Steiner, H. & Haass, C. (2008) Generation of A-beta38 and A-beta42 is independently and differentially affected by FAD-associated presenilin mutations and gamma-secretase modulation. J. Biol. Chem., 283, 677-683.
  • 49. Fluhrer, R., Fukumori, A., Martin, L., Grammer, G., Haug-Kröper, M., Klier, B., Winkler, E., Kremmer, E., Condron, M.M., Teplow, D.B., Steiner, H. & Haass, C. (2008). Intramembrane proteolysis of GxGD-type aspartyl proteases is slowed by a familial Alzheimer disease-like mutation. J. Biol. Chem., 283, 30121-30128.
  • 50. Steiner, H., Winkler, E. & Haass, C. (2008) Chemical crosslinking provides a model of the gamma-secretase complex subunit architecture and evidence for close proximity of the C-terminal fragment of presenilin with APH-1. J. Biol. Chem., 283, 34677-34686.
  • 51. Winkler, E., Hobson, S., Fukumori, A., Duempelfeld, B., Luebbers, T., Baumann, K., Haass, C., Hopf, C. & Steiner, H. (2009) Purification, pharmacological modulation and biochemical characterization of interactors of endogenous human gamma-secretase. Biochemistry, 48, 1183-1197.
  • Reviews and Commentaries
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  • R2. Steiner, H., Capell, A. & Haass, C. (1998). Proteolytic processing and degradation of Alzheimer’s disease relevant proteins. Biochem. Soc. Trans., 27, 234-242.
  • R3. Steiner, H., Capell, A., Leimer, U., & Haass, C. (1999). Genes and mechanisms involved in amyloid beta-peptide generation and Alzheimer’s disease. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 249, 266-270.
  • R4. Steiner, H. & Haass, C. (2000). Alzheimer Gene: Ihre Wirkung auf die Amyloidentstehung und die Embryonalentwicklung. Einsichten 17, 10-13.
  • R5. Yu, G., Chen, F., Nishimura, M., Steiner, H., Tandon, A., Kawarai, T., Arawaka, S., Supala, A., Song, Y.Q., Rogaeva, E., Holmes, E., Zhang, D.M., Milman, P., Fraser, P.E., Haass, C. & St George-Hyslop, P. (2000) Mutation of conserved aspartates affects maturation of both presenilin 1 and presenilin 2 complexes. Acta Neurol. Scand. Suppl. 176, 6-11.
  • R6. Steiner, H. & Haass, C. (2000). Intramembrane proteolysis by presenilins. Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 1, 217-224.
  • R7. Haass, C., Annaert, W., Steiner, H. & De Strooper, B. (2001) Secretases reveal their secrets: proteolysis in Alzheimer’s disease. In The ELSO Gazette: e-magazine of the European Life Scientist Organization (http://www.the-elso-gazette.org/magazines/issue3/reviews/reviews1.asp), Issue 3 (3 January, 2001).
  • R8. Walter, J., Kaether, C., Steiner, H. & Haass, C. (2001) The Cell Biology of Alzheimer´s Disease: Uncovering the secrets of secretases. Curr. Opin. Neurobiol., 11, 585-590.
  • R9. Steiner, H. & Haass, C. (2001). Nuclear signaling–A common function of presenilin substrates? J. Mol. Neurosci., 17, 193-198.
  • R10. Haass, C. & Steiner, H. (2002). Alzheimer disease gamma-secretase: a complex story of GxGD-type presenilin proteases. Trends Cell Biol., 12, 556-562.
  • R11. Steiner, H. (2004). Uncovering gamma-secretase. Curr. Alzheimer Res., 1, 175-181.
  • R12. Kaether, C., Haass, C. & Steiner, H. (2006). Assembly, Trafficking and Function of -secretase. Neurodegenerative Dis., 3, 275-283.
  • R13. Lichtenthaler, S.F. & Steiner, H. (2007). Sheddases and intramembrane-cleaving proteases: RIPpers of the membrane. Symposium on regulated intramembrane proteolysis. EMBO Rep., 8, 537-541.
  • R14. Steiner, H. (2008). The catalytic core of gamma-secretase: presenilin revisited. Curr. Alzheimer Res., 5, 147-157.
  • R15. Steiner, H., Fluhrer, R. & Haass, C. (2008). Intramembrane proteolysis by gamma-secretase. J. Biol. Chem., 283, 29627-29631.
  • R16. Fluhrer, R., Steiner, H. & Haass, C. (2009). Intramembrane proteolysis by signal peptide peptidases – similar mechanisms of GxGD-type aspartyl proteases gamma-secretase? J. Biol. Chem., 284, 13975-13979.
  • C1. Steiner, H. & Haass, C. (2001). Protofibrils, the unifying toxic molecule of neurodegenerative disorders? Nature Neurosci., 4, 859-860.
  • C2. Steiner, H., Than, M., Bode, W. & Haass, C. (2006) Pore-forming scissors? A first structural glimpse of gamma-secretase. Trends Biochem. Sci., 31, 491-493.
  • Book chapters
  • B1. Lill, R., Kispal, G., Künkele, K.-P., Mayer, A., Risse, B., Steiner, H., Heckmeyer, P., van der Klei, I. & Court, D.A. (1996) Protein transport into and across the mitochondrial outer membrane: Recognition, insertion and translocation of preproteins. In: Proceedings of the NATO/ASI, Cell Biology: Molecular Dynamics of Biomembranes (Op den Kamp, J.A.F., ed.), Springer-Verlag, Berlin, pp. 137-155.B2. Lill, R., Mayer, A., Steiner, H., Kispal, G. & Neupert, W. (1996). Molecular mechanisms of protein translocation into and across the mitochondrial outer membrane. In: Advances in Molecular and Cell Biology, Volume 17: Protein targeting to mitochondria (Bittar, F.E. & Hartl, F.U., eds.), JAI Press, Greenwich, pp. 51-70.B3. Röhrig, S., Brockhaus, M., Steiner, H., Capell, A., Grünberg, J., Walter, J., Leimer, U., Loetscher, H., Wittenburg, N., Jacobsen, H., Baumeister, R. & Haass, C. (1999). Role of presenilin processing and caspases for amyloid beta-peptide generation and Notch signaling. In: Alzheimer’s Disease and Related Disorders (Iqbal, K., Swaab, D.F., Winblad, B. & Wisniewski, H.M., eds.), John Wiley & Sons Ltd., pp. 353-362.
  • B4. Steiner, H. & Haass, C. (2001). A novel protease active site motif conserved in presenilins and polytopic bacterial aspartyl proteases? In: Alzheimer’s Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics (Iqbal, K., Sisodia, S.S. & Winblad, B., eds.), John Wiley & Sons, Ltd, pp. 549-558.
  • B5. Steiner, H., Sastre, M., Multhaup, G., Teplow, D.B. & Haass, C. (2002) A presenilin-dependent S3-like gamma-secretase cleavage of the beta-amyloid precursor protein. In: Research and Perspectives in Alzheimer´s Disease. Notch from Neurodevelopment to Neurodegeneration: Keeping the Fate (Israel, A., De Strooper, B., Checler, F. & Christen, Y., eds.), Springer-Verlag, Berlin, pp. 59-61.
  • B6. Steiner, H., Sastre, M., Multhaup, G., Teplow, D.B. & Haass, C. (2002) Presenilin dependent beta-secretase processing of beta-amyloid precursor protein at a site corresponding to the S3 cleavage of Notch. In: Advances in Behavioral Biology, Volume 51: Mapping the progress of Alzheimer´s and Parkinson´s Disease (Mizuno, Y., Fisher, A. & Hanin, I., eds.), Kluwer Academic / Plenum Publishers, New York, pp. 91-94.
  • B7. Steiner, H., Edbauer, D., Winkler, E. & Haass, C. (2003). Functional characterization of the gamma-secretase complex. In: Alzheimer’s Disease and Related Disorders: Research Advances (Iqbal, K. & Winblad, B., eds.), “Ana Aslan” International Academy of Aging, pp. 377-383.
  • B8. Steiner, H. & Haass, C. (2007). GxGD-type intramembrane proteases: A family of novel aspartate proteases. In: Proteases in Biology and Disease, volume 6: Intramembrane-cleaving proteases (I-CliPs) (Hooper, N.M. & Lendeckel, U., eds.), Springer-Verlag, pp. 31-49.